Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: патогенез и оценка риска основных осложнений

Патогенез острого коронарного синдрома

Дефекты поверхности, разрывы бляшек, тромбоз - обязательные атрибуты ОКС.
Посмертное исследование коронарных сосудов, прижизненная ангиография через разные промежутки времени после возникновения острого состояния, изучение биоптатов, полученных при направленной атеректомии, и данные ангиоскопии показали, что при ОКС БП ST практически всегда имеется тромбоз коронарной артерии. Этот факт наряду с результатами противотромботической терапии позволяет считать, что тромбоз - основной фактор, ведущий к развитию синдрома.

Тромб коронарной артерии, как правило (есть и значительная доля исключений), располагается над разрывом (трещиной, дефектом) атеросклеротической бляшки [4-6]^{1 2 3}. Поверхность непрочного тромбоцитарного тромба является источником микроэмболий в мелкие сосуды мышцы сердца и в соответствующих участках сердечной мышцы образуются очаги некроза. Это сопровождается повышением в крови уровней его чувствительных биомаркеров - сердечных тропонинов Т и I.

Надрывы, дефекты поверхности бляшек - почти обязательное (необходимое), хотя далеко не достаточное, условие развития тромбоза, вызывающего симптомы острой коронарной недостаточности. Очевидно процессы, способствующие разрывам, и являются причинными факторами ОКС.

"Ранимые" бляшки.
Атеросклеротические бляшки, по своим свойствам более предрасположенные к разрыву, принято называть "ранимыми". Они отличаются относительно большим липидным ядром и тонкой покрышкой. Основная причина "ранимости" бляшек по P.Libby [П.Либби] - то, что "в их капсуле (наружной покрышке) снижен синтез коллагена и повышено его разрушение" [7] ⁴. Наряду с преобладанием липидного ядра, истончением капсулы и изменением в ней количества коллагена, фактором, способствующим разрыву, является механическая "усталость" ее фиброзной оболочки. "Усталость (fatigue) - результат длительного циклического напряжения - под влиянием огромного числа периодов растяжения и сжатия (сгибания - разгибания у мест разветвлений или изгибов сосуда) структуры бляшки ослабевают и могут разорваться в любой момент даже без какого-либо стимула - триггера" [8] . Еще одним фактором, ослабляющим капсулу, является воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами.

Воспаление бляшки и ее роль в происхождении острого коронарного синдрома.
Воспалительная реакция - один из наиболее вероятных механизмов, способствующих ослаблению капсулы бляшки и последующему ее разрыву [8] ⁶. Инфильтрация воспалительными клетками (макрофагами, Т-лимфоцитами) является отличительной чертой атеросклеротических бляшек, находящихся в стенозах-"виновниках" (стенозах, "ответственных за обострение") больных ОКС, [910? 11] ^{7 8}. Наиболее очевидный стимул к активации макрофагов и Т-лимфоцитов в атеросклеротической бляшке - измененные, окисленные формы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [12, 13] ^{9 10}.

Хронически активированные Т-клетки, находящиеся внутри атеросклеротической бляшки, продуцируют цитокины, в частности, гамма-интерферон. Этот воспалительный цитокин уменьшает способность гладкомышечных клеток к экспрессии гена коллагена. Таким образом, через гамма интерферон воспалительные клетки способны угнетать синтез коллагена в фиброзной покрышке (капсуле) бляшки. Кроме торможения экспрессии гена коллагена гамма интерферон подавляет также пролиферацию гладкомышечных клеток. А согласно П.Либби "ингибирование пролиферации гладких мышц сосудов у больных может оказывать действие, дестабилизирующее потенциально ранимые области атеросклеротических бляшек" [7].

Не все полученные к настоящему времени данные укладываются в наиболее популярную схему: богатая липидами бляшка - воспаление > обедненная гладкомышечными клетками тонкая покрышка > разрыв капсулы > тромбоз. Примерно в 1/4 всех случаев внутрикоронарный тромб обнаруживается над эрозией эндотелия на поверхности атеросклеротической бляшки, целостность покрышки которой сохранена [14] ¹¹.

Ферменты, разрушающие покрышку бляшки.
Кроме нарушенного синтеза коллагена к ослаблению фиброзной капсулы ведет повышенное разрушение коллагена и других компонентов матрикса (соединительной ткани) металлопротеиназами (коллагеназа, желатиназы, стромелизин). Эти ферменты предназначены для катаболизма - растворения, разрушения соединительной ткани. Считается, что они способствуют миграции клеток через имеющийся везде матрикс, что важно для нормального заживления ран. Воспалительные цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей) индуцируют выработку гладкомышечными клетками интерстициальной коллагеназы (желатиназы В) и стромелизина. В областях бляшки, подверженных разрыву, гладкомышечных клеток обычно мало, но много макрофагов и Т-лимфоцитов. В бляшках эти клетки способны выделять (экспрессировать) ферменты, разрушающие соединительную ткань. Соответственно, наиболее очевидным источником ферментов, разрушающих элементы капсулы атеросклеротической бляшки являются макрофаги [7].

Общие (системные) признаки воспаления.
У больных ОКС, в частности НС, в системном кровотоке обнаружено повышение уровней так называемых маркеров воспаления или реактантов острой фазы - С-реактивного белка (СРБ), амилоида А, фибриногена. Причем повышение уровня уровень СРБ не может быть объяснено наличием некроза миокарда, так как наблюдалось у больных с нормальным содержанием в крови креатинкиназы и тропонина Т. Кроме того, у больных ОКС обнаружены признаки системной активации лимфоцитов и моноцитов, отсутствующие у больных стабильной стенокардией. Выявлен параллелизм между активацией лимфоцитов и моноцитов и активацией свертывающей системы крови по данным определения фибринопептида А (маркера тромбинемии). Предполагается, что повышенное образование тромбина при ОКС обусловлено экспрессией тканевого фактора моноцитами [15] ¹².

Механизмы запуска (триггеры) системной воспалительной реакции при ОКС не известны. Не ясно, действует ли стимул к активации лимфоцитов системно (в системном кровотоке) или только на лимфоциты в бляшке. В самой бляшке провоспалительным действием обладают, как это уже было отмечено, окисленные ЛНП. Предполагается, что инициаторами воспалительной реакции могут быть вирусная или бактериальная инфекция или аутоиммунный процесс. Очаг хронической инфекции может быть расположен как в коронарных артериях [16] ¹³, так и вне сосудов (легкие, полость рта, простата). Не исключено, однако, что воспаление является только следствием тромбоза и атеросклероза.

Следствия разрыва бляшки
Самого по себе разрыва бляшки недостаточно для возникновения ОКС. Напротив, большинство разрывов бессимптомно, и при обследовании погибших от некардиальных причин обычно обнаруживается много бляшек с нарушенной капсулой - покрышкой. Образуется ли тромб, существенно ограничивающий кровоток по артерии, и обусловливающий клинику ОКС, зависит от многих факторов - скорости кровотока по сосуду, соотношения в момент разрыва между активностью систем свертывания и фибринолиза, состояния тромбоцитов.

После нарушения целостности эндотелия и разрыва оболочки бляшки происходит контакт субэндотелиальных структур (в частности, коллагена) и содержимого бляшки с протекающей кровью. Наиболее вероятным компонентом, ответственным за высокую тромбогенность содержимого бляшки, является тканевой фактор. Тканевой фактор синтезируется нагруженными липидами пенистыми макрофагами и освобождается после их разрушения.

К дефекту эндотелия (области надрыва бляшки) тотчас же прилипают тромбоциты. Это происходит благодаря взаимодействию гликопротеинов (ГП) мембраны тромбоцитов (Ib) с адгезивными белками, имеющимися в субэндотелиальных структурах. После прилипания к стенке сосуда (адгезии) тромбоцит активируется и освобождает (выделяет) содержимое своих гранул, в частности аденозиндифосфат (АДФ). Кроме того, тромбоциты образуют тромбоксан А₂ и способствуют образованию тромбина.

Гиперкоагуляция - повышенная продукция тромбина.
Чтобы в момент разрыва бляшки образовался тромб, существенно нарушающий кровоток (в степени, достаточной для возникновения клинических проявлений острого коронарного синдрома), требуется второе условие - состояние гиперкоагуляции - повышение свертывающего потенциала крови наряду с активацией тромбоцитов. Косвенные признаки повышения активности системы свертывания крови, обнаруживаемые у больных ОКС, - увеличение содержания в крови фибринопептида А, комплексов тромбин-антитромбин и продуктов распада фибрина. Причем содержание в крови маркеров образования тромбина (в частности фрагмента протромбина 1+2) остается повышенным и через значительные промежутки времени после стабилизации состояния больных [17] ¹⁴. Одно из объяснений повышенного образования тромбина при ОКС (предшествующего их развитию ?) приведено ранее - системная активация нейтрофилов и моноцитов, которые способны генерировать тканевой фактор в связи с воспалением.

Тромбин - наиболее активный из известных агонистов агрегации тромбоцитов. Тромбоксан, серотонин, АДФ синтезируются и секретируются тромбоцитом уже после его первичной активации тромбином и/или коллагеном.

Реакция тромбоцитов на повреждение поверхности атеросклеротической бляшки.
Механизмы реакции тромбоцитов могут быть (вероятно, упрощенно) изложены описаны следующим образом [18] ¹⁵. Повреждение поверхности атеросклеротической бляшки как и нормальной стенки сосуда, приводит к обнажению адгезивных белков - ГП, таких как фактор фон Виллебранда, коллаген, фибронектин и ламинин. В мембранах тромбоцитов имеются ГП - рецепторы, которые способны взаимодействовать с этими протеинами субэндотелия. Большинство рецепторных белков относятся к группе интегринов - семейству рецепторов, имеющих близкую структуру и ответственных за многие взаимодействия между клетками и между клетками и белками. В частности интегрином является ГП Ia/IIa, связывающийся с коллагеном. Основной субэндотелиальный белок, благодаря которому осуществляется прилипание (адгезия) тромбоцитов - фактор фон Виллебранда. Рецептор тромбоцитов, взаимодействующий с этим фактором - ГПIb - к группе интегринов не относится.

Рецепторы тромбоцитов, способные взаимодействовать с фактором фон Виллебранда и коллагеном, постоянно находятся в активном состоянии, поэтому обнажение ГП приводит к немедленной адгезии тромбоцитов (прилипанию их к стенке сосуда). Благодаря взаимодействию адгезивных молекул с ГП Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой тромбоцитов на поверхности бляшки.

Для образования тромбоцитарного тромба (агрегата) необходимо присутствие одного или нескольких агентов, активирующих тромбоциты. Большинство этих агентов синтезируется или выделяется только в местах повреждения сосудистой стенки. Активированные же тромбоциты сами синтезируют или освобождают активаторы - тромбоксан А2, АДФ и серотонин. Кроме того, они способствуют образованию тромбина.

В процессе активации после адгезии в мембране тромбоцита происходит конформационное изменение ГП IIb/IIIa, и он приобретает высокую способность связывать фибриноген, фактор фон Виллебранда и, возможно, другие ГП. Так как и фибриноген и фактор фон Виллебранда являются мультивалентными молекулами, они могут взаимодействовать (связываться) одновременно с рецепторами нескольких тромбоцитов. Таким образом, происходит процесс агрегации, причем основная роль в связи тромбоцитов между собой принадлежит фибриногену. Передача сигналов с мембраны тромбоцита, вызванных как перечисленными, так и другими агонистами, осуществляеся несколькими механизмами, включающими обмен арахидоновой кислоты (объект действия аспирина).

Взаимодействие тромбоцитов между собой, опосредованное ГП IIb/IIIa - заключительный этап на пути к образованию тромбоцитарного агрегата при воздействии практически любого активатора. Поэтому блокада этого рецептора должна предупреждать (и действительно предупреждает) агрегацию тромбоцитов независимо от агониста.

Вазоспазм.
Дисфункция эндотелия сопровождает атеросклероз, возможно являясь одним из первичных звеньев его развития. Безусловно важную роль играет она и в происхождении ОКС, способствуя возникновению спазма коронарного сосуда. Указания на то, что именно больным ОКС присуща повышенная констрикторная активность в области "ответственного за обострение" стеноза, продемонстрировано с помощью количественной ангиографии при изучении реакции стенозов коронарных артерий на холодовой тест [19] ¹⁶. Однако, как и в случае других патогенетических факторов, нет ответа на вопрос о том, относится ли повышенная спастическая активность к причинным факторам нарушения целостности капсулы бляшки или к вторичным феноменам и обусловлена выделяющимися вазоактивными веществами. Возможно, спазм в области "ранимой" бляшки способен быть триггером ее разрыва. Однако, не исключено, что разрыв бляшки и связанное с ним выделение вазоактивных агентов провоцирует констрикцию артерии.

Оценка риска основных осложнений ОКСБП ST

Риск смерти и развития крупноочагового ИМ повышен (по сравнению с больными стабильной стенокардией) у всех больных КБС с подозрением на развитие ОКС. Однако у части из них риск недостаточно высок, чтобы оправдать экстренные дорогостоящие вмешательства, у других риск осложнений делает такие вмешательства необходимыми. Правильная оценка риска (т.е. ближайшего и отдаленного прогноза) может определить характер и срочность диагностических и лечебных вмешательств, место наблюдения и лечения больного, тип и экстренность лечебного вмешательства. Количественная оценка риска направлена и на то, чтобы обеспечить единообразие лечения больных ОКС в разных медицинских учреждениях и разными врачами, так как позволяет создать алгоритмы лечения для каждой из групп риска.

Значимость различных показателей, характеризующие риск возникновения осложнений при обострении КБС, также, как и информация об эффективности лечения, установлена на основании наблюдения (как краткосрочного, так и длительного) больных, включенных в крупные рандомизированные испытания различных вмешательств.

Изменения ЭКГ и риск
Неблагоприятное прогностическое значение депрессий ST на ЭКГ, зарегистрированной у больного ОКС в момент госпитализации подтверждено данными крупных исследований. В исследовании RISC, в котором больные с подозрением на ОКС наблюдались в течение 1 года, при смещениях сегмента ST (депрессиях, подъемах или их комбинацией) по сравнению с неизмененной ЭКГ было достоверно больше случаев сердечной смерти и ИМ. Больные с изолированными отрицательными Т заняли промежуточное положение [20] ¹⁷. Различие в прогностической значимости депрессий ST и изолированных инверсий Т выявилось и в крупном исследованииGUSTO-2b [21] ¹⁸. Причем частота случаев смерти и ИМ (или реИМ) за 30 дней у больных с депрессиями ST на исходной ЭКГ оказалась даже большей, чем у больных с подъемами ST. В GUSTO-IIb наличие депрессий ST >= 2 мм по сравнению с отсутствием депрессий ST на ЭКГ при поступлении в 6 раз увеличивало риск смерти на протяжении 1 года наблюдения [22] ¹⁹..

Результаты RISC и GUSTO2b были воспроизведены и в исследовании FRISC-2, [23] ²⁰, в котором у больных, рандомизированных к консервативному лечению, даже очень небольшое смещение ST вниз от изоэлектрической линии значительно увеличивало риск смерти и ИМ на протяжении года наблюдения [24] ²¹.

Сердечные тропонины и риск развития основных осложнений КБС
Прогностическое значение различных повышенных уровней сердечных тропонинов было продемонстрировано в целом ряде исследований [25-28] ^{22 23 24 25}. В связи с ростом чувствительности методов определения появляется возможность определять все более низкие уровни тропонинов в крови. Применение системы Elecsys 10/10 (Roche Diagnostics) показало, что уже при уровнях тропонина Т, превышающих 0.01, но меньших, чем 0.05 нг/мл, частота неблагоприятных событий как за 30 дней, так и за 6 месяцев резко возрастает [28].

Очевидно, сам факт положительного анализа (как цифры, превышающей порог чувствительности метода, так и просто качественного) на один из сердечных тропонинов, факт наличия этого вещества в крови в количестве, которое может быть обнаружено каким-то из существующих методов, связан с повышенным (по отношению к тем, у кого этим же методом тропонин не обнаруживается) риском неблагоприятных клинических событий (смерти и ИМ) [29] ²⁶. Хотя, конечно, при более высоких уровнях тропонинов выше и риск возникновения этих событий.

Оценка риска с учетом многих показателей
Показатели, характеризующие риск возникновения осложнений при обострении КБС, также, как и информация об эффективности лечения, получены на основании наблюдения (как краткосрочного, так и длительного) больных, включенных в крупные рандомизированные испытания различных вмешательств. В частности, группа исследователей - организаторов испытаний методов лечения ОКС под общим названием TIMI ("Тромболизис при ишемии миокарда") - определила эти показатели, используя результаты испытания эффективности низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина TIMI-11B [30] ²⁷. Характеристиками больных при поступлении, независимо связанными с наступлением в течение 14 дней хотя бы одного из таких событий, как смерть от любой причины, новый или повторный ИМ, тяжелая повторяющаяся ишемия, требующая срочной процедуры реваскуляризации, были:

1. возраст 65 лет и более,
2. наличие 3 или более "коронарных" факторов риска (КБС в семье, диабет, гипертония, гиперхолестеринемия, курение к моменту обострения КБС),
3. стеноз более 50% одной из коронарных артерий на выполненной когда-то ранее ангиограмме,
4. отклонение сегмента ST на ЭКГ при поступлении,
5. 2 или более приступа стенокардии в последние 24 часа,
6. использование аспирина в предшествовавшие 7 дней,
7. повышение уровней сердечных маркеров (маркеров некроза миокарда).

С момента проведения TIMI 11В изменились критерии ненормальности некоторых из учитываемых в системе TIMI количественных показателей - снизились пороги для диагностики гиперхолестеринемии и диабета, диагностические уровни маркеров некроза. Соответственно, суммарное число баллов у больного, оцениваемого в настоящее время, может означать несколько меньший риск, чем означало то же их число тогда, когда система разрабатывалась. Кроме того, некоторые считают, что в этой системе недооценено значение повышенного уровня маркеров некроза миокарда.

Другие биохимические маркеры риска
В многочисленных крупных исследованиях различных вмешательств при ОКС БП ST была выявлена связь с риском развития в ближайшее время (до 30 дней) или в более отдаленный период (несколько месяцев - 1 год) таких событий как смерть, ИМ, тяжелые эпизоды ишемии миокарда, целого ряда биохимических показателей (С-реактивного белка, других маркеров воспаления, уровней мозгового натрийуретического пептида и N-терминального фрагмента его прогормона [31-36] ^{28 29 30 31 32 33}).. Несмотря на иногда тесную связь с прогнозом определение этих показателей по разным причинам (высокая стоимость, сложности выполнения, стандартизации и др.) в практической медицине (пока ?) не используется.