Влияние фиксированной комбинации периндоприла
и индапамида на макрососудистые и микрососудистые исходы
у больных сахарным диабетом 2-го типа (испытание ADVANCE).

 

Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.

 

Опубликованы и доложены на Конгрессе Европейского Кардиологического Общества результаты испытания ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) – Действие при диабете и сосудистой болезни: контролированная оценка претеракса [периндоприла] и диамикрона [индапамида] MR. Впечатляющие результаты испытания ярко демонстрируют эффективность снижения даже невысокого (в среднем 145/81 мм рт.ст.) артериального давления у больных диабетом типа 2. Ниже приводится перевод резюме этой публикации полученных в ADVANCE данных [1].

 

«Предпосылки. Артериальное давление (АД) - важный детерминант риска макрососудистых и микрососудистых осложнений диабета типа 2, и руководства рекомендуют интенсивное снижение АД у больных диабетом с гипертонией. Мы оценили влияние рутинного применения комбинации ингибитора ангиотензин превращающего фермента и диуретика на серьезные сосудистые события у больных диабетом, независимо от начальных исходных уровней АД или использования других лекарств, снижающих АД.

Методы. Испытание было выполнено 215 сотрудничающими центрами в 20 странах. После 6 недельного активного вступительного (run in) периода 11140 больных диабетом типа 2 были рандомизированы к лечению фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида или соответствующим плацебо в дополнение к проводившейся терапии. Первичными конечными точками были сочетания крупных (основных) макрососудистых и микрососудистых событий, определенных как смерть от сердечнососудистого заболевания, нефатальный (не закончившийся смертью) инсульт или нефатальный инфаркт миокарда, и новое или ухудшившееся заболевание почек или диабетическое заболевание глаз. Анализ выполнялся «по намерению лечить». Макрососудистые и микрососудистые составляющие анализировались как вместе, так и по отдельности. Испытание было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, номер NCT00145925.

Полученные данные (результаты).

После 4.3 лет (в среднем) наблюдения 73% тех, кто был распределен к активному лечению, и 74% тех, кто был распределен в контроль, остались на лечении, к которому были рандомизированы. В сравнении с больными, распределенными к плацебо, те, кто был распределен к активной терапии, имели среднее снижение систолического АД 5.6 мм рт. ст. и диастолического АД 2.2 мм рт ст. Относительный риск крупных (основных) макрососудистых и микрососудистых событий был уменьшен на 9% (861 [15·5%] активное [вмешательство] vs 938 [16·8%] плацебо; отношение рисков 0·91, 95% доверительный интервал 0·83–1·00, p=0·04).

При рассмотрении отдельно, уменьшения макрососудистых и микрососудистых событий были одинаковыми (близкими), но сами по себе не были достоверными (макрососудистых - 0·92; 0·81–1·04, p=0·16; микрососудистых - 0·91; 0·80–1·04, p=0·16). Относительный риск смерти от сердечнососудистых заболеваний был уменьшен на 18% (211 [3·8%] активное [вмешательство] vs 257 [4·6%] плацебо; 0·82, 0·68–0·98, p=0·03), смерти от любой причины - на 14% (408 [7·3%] активное [вмешательство] vs 471 [8·5%] плацебо; 0·86, 0·75–0·98, p=0·03). Не было указаний на то, что эффекты изучаемого лечения различались в зависимости от исходного уровня АД или сопутствующего использования другого лечения к началу исследования.

Интерпретация. Рутинное применение фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных с диабетом типа 2 хорошо переносилось и уменьшило риск основных сосудистых событий, включая смерть. Хотя доверительные пределы (интервалы) были широкими, результаты предполагают, что за 5 лет предотвращена одна смерть от любой причины среди каждых 79 больных, распределенных к активной терапии.

 

Из комментария N.M.Kaplan

Публикация результатов ADVANCE в Ланцете сопровождена комментарием N.M.Kaplan [2]. Ниже представлен перевод некоторых положений этого комментария.

«Во первых, удивляет то, что кашель так редко был причиной прекращения приема лекарства (вмешательство 3·3%; плацебо 1·3%). Однако 43% участников уже принимали ингибитор АПФ до начала испытания, кроме того, 1.8% из подходивших [по критериям включения и исключения] больных отпали из за кашля в течение 6 недель до рандомизации. Поэтому большинство из тех 10-15% больных, у которых согласно ожиданиям мог бы возникнуть кашель в начале приема ингибитора АПФ, были уже исключены. Частота кашля не была бы такой малой, если бы применение ингибиторов АПФ начиналось у пациентов, бывших к моменту рандомизации "ИАПФ-наивными".

Во вторых, в соответствии с замыслом (дизайном) исследования, все больные, распределенные к активному лечению (кроме выбывших из испытания), должны были принимать периндоприл к окончанию наблюдения. Однако 55% тех, кто был распределен к плацебо, также принимали периндоприл в конце наблюдения.

Третья проблема относится к обоснованности (validity) заявления (претензии), что лучшие исходы могут быть отнесены исключительно к приему периндоприла и индапамида, которые снижали артериальное давление. Врачи, которые мониторировали больных, (наблюдали за больными), были свободны корригировать режимы антигипертензивной и диуретической терапии режимы приема, и, безусловно, делали это.

К концу испытания, среди распределенных к плацебо больше [большее число] участников, принимали блокатор ангиотензиновых рецепторов, антагонист кальция, тиазидный или другой диуретик [1], или другое снижающее АД лекарство, чем среди тех, кто был в группе вмешательства.

Странно, что, применяя эти дополнительные лекарства, врачи в ADVANCE не снижали артериальное давление у больных, распределенных к плацебо (что врачам было не известно) в той же степени, в какой они снижали его у больных, отобранных (распределенных) к вмешательству. Периндоприл и индапамид, без сомнения, не настолько сильнее других антигипертензивных средств, учитывая почти одинаковую эффективность всех антигипертензивных агентов в умеренных дозах.

Я считаю, что другие лекарства – если они снижают артериальное давление в такой же степени и не имеют метаболических побочных эффектов – окажут такое же защитное действие (будут такими же защитительными - would be as protective), как и это [периндоприл + индапамид] комбинированное лечение». 

 

Дополнительный комментарий.

При интерпретации результатов ADVANCE следует учитывать следующие важные детали его протокола: использование сопутствующего лечения, включая терапию, снижающую артериальное давление, оставлялось на усмотрение ответственного (лечащего) врача с двумя исключениями – не разрешалось применение тиазидных диуретиков, и единственным разрешенным ингибитором АПФ был периндоприл. Причем доза периндоприла была не больше 4 мг/сут, чтобы было невозможно превысить максимальную рекомендованную дозу 8 мг/сут у пациентов, рандомизированных к активному лечению. Если в какой-то момент времени считали, что определенно показан или другой ингибитор АПФ, или тиазидный диуретик, применение изучаемого лечения могло быть прекращено и использовано «альтернативное открытое лечение». Согласно приведенной в тексте публикации таблице тиазидный диуретик принимали к концу исследования 5% больных группы плацебо (т.е. они, очевидно прекратили прием плацебо) и 3% пациентов, рандомизированных в группу вмешательства (они очевидно прекратили прием исследуемой комбинации).

Таким образом, группа сравнения характеризовалась тем, что в ней практически не применялись тиазидные диуретики и доза периндоприла не превышала 4 мг/сут (в группе вмешательства она могла достигать 8 мг/сут). В конце испытания 45% пациентов группы вмешательства получали дополнительный периндоприл, т.е. они, очевидно, принимали по 6 или 8 мг периндоприла в сутки. Эти характеристики во многом могли обусловить различия в уровнях артериального давления между группами на протяжении исследования.

Следует учитывать также, что в ADVANCE не было установлено какого либо уровня АД, к которому следовало стремиться в процессе терапии. Врачи же, ответственные за обычное, повседневное лечение больных, очевидно не восприняли рекомендацию снижать АД до уровня не выше 130/80 мм рт. ст. как немедленное руководство к действию (испытание было начато еще в 2000 г). С этим могла быть связана упомянутая N.M.Kaplan и удивившая его недостаточная гипотензивная активность врачей при лечении больных, рандомизированных в группу сравнения.

Таким образом, в ADVANCE сравнивались две группы больных, в одной из которых во всех случаях применялась активная терапия, существенно изменявшая АД, в другой эта терапия была менее активной. В результате в течение 4 лет наблюдали две группы больных диабетом, в одной из которых на протяжении этого времени было существенно более низким АД. Полученный клинический эффект – убедительная демонстрация целесообразности поддержания АД у больных диабетом на уровне, близком к рекомендованному заявлением Американской Диабетической Ассоциацией ещё в январе 2002 года [3]. Однако, основываясь на результатах испытания, никак нельзя сделать вывод о каких то особых свойствах именно комбинации периндоприл-индапамид.

 

Литература.

1.       ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.

2.       Kaplan N.M. Vascular outcome in type 2 diabetes: an ADVANCE? Lancet 2007; 370: 804.

3.       American Diabetes Association. Position Statement. Standards of Medical Care for Patients With Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care January 2002; 25 (suppl.1): S33-S49.

 

Подготовлено Н.А.Грацианским