Современное лечение острого коронарного синдрома без подъёмов сегмента ST на ЭКГ. К возможной коррекции алгоритма. [1]

 

Н.А. Грацианский

Центр атеросклероза НИИ Физико-химической медицины Росздрава, Москва.

 

Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов
по лечению больных острым коронарным синдромом без подъёмов сегмента ST

Экспертами Всероссийского общества кардиологов в соответствующих рекомендациях предложен алгоритм лечения больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST на ЭКГ (ОКСБПST) [1]. Этот алгоритм во многом соответствовал схемам лечения, содержавшимся в действовавших к тому времени руководствах по лечению ОКСБПST Европейского Кардиологического Общества и Американских Ассоциации Сердца и Коллегии Кардиологов [2, 3]. Основное в лечении – применение антитромботических средств, что определяется ведущим патогенетическим механизмом обострения коронарной болезни сердца – внутрисосудистым тромбозом.

Согласно алгоритму ВНОК у больного с клинической картиной, заставляющей подозревать острый коронарный синдром, при отсутствии смещений ST вверх от изоэлектрической линии должен быть начат или продолжен аспирин (в дозе 100–325 мг) и начато введение гепарина – подкожно низкомолекулярного (НМГ) или внутривенно нефракционированного (НФГ). Использование НМГ, не требующее лабораторного контроля и внутривенной инфузии, предложено как метод лечения, равноценный применению НМГ, но несомненно более удобный. Хотя в тексте рекомендаций и содержатся указания на наличие сведений о превосходстве одного из НМГ – эноксапарина – над НФГ, в алгоритме не оказано предпочтения ни одному из трех доступных препаратов (дальтепарин, фраксипарин, эноксапарин). Длительность применения гепаринов определена как 2-8 суток.

После начала терапии должна быть произведена оценка риска осложнений, базирующаяся на данных как одномоментного обследования, так и наблюдения в течение 8–12 часов. В качестве основной характеристики риска предложен уровень сердечных тропонинов в крови. При его повышении диагностируется инфаркт миокарда без подъёмов сегмента ST и констатируется, что риск развития крупноочагового инфаркта миокарда и смерти достаточно высок для оправдания более активной терапии. Кроме того, признаками повышенного риска упомянутых неблагоприятных событий являются некоторые характеристики, выявляемые при первом осмотре больного (табл.1) и при дальнейшем наблюдении (табл.2).

 

Таблица. 1.
Оценка риска неблагоприятных событий – смерти,
(ре)инфаркта миокарда, повторной тяжёлой ишемии,
требующей инвазивного вмешательства, – у больных ОКСБП ST
– (Система TIMI). Основана на данных исследования TIMI 11B.

Показатели	Риск, баллы
Возраст старше 65 лет	1
Более 3 коронарных ФР	1
Стеноз(ы) КА на выполненной ранее КАГ	1
Наличие смещений сегмента ST	1
Более 2 приступов стенокардии в предшествующие 24 часа	1
Применение аспирина в последние 7 дней	1
Повышение уровня(ей) «сердечных маркеров»	1
Максимальное число баллов	7

 

Таблица 2.
Признаки повышенного риска смерти и развития крупноочагового
(ре)инфаркта миокарда, выявляемые в период начального наблюдения
(8-12 час) госпитализированного больного с ОКСБПST [1,3]

Повторные эпизоды ишемии миокарда -либо повторяющаяся боль, либо динамика сегмента ST, особенно депрессии или преходящие подъемы сегмента ST;
Ранняя постинфарктная стенокардия;
Повышение содержания в крови сердечных тропонинов (I или T) или МВ КФК*;
Развитие гемодинамической нестабильности – гипотензия, признаки застойной сердечной недостаточности за период наблюдения;
Серьезные нарушения ритма - повторные эпизоды желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков;
Изменения на ЭКГ, которые не позволяют оценить (выявить) отклонения сегмента ST;
Диабет.

 

 

 

Как уже отмечено, обнаружение признаков высокого риска подразумевает активизацию терапии, в частности добавление второго антитромбоцитарного агента с механизмом действия, отличным от механизма действия аспирина. В качестве такого агента предложен клопидогрель. Ударная доза препарата, обеспечивающая быстрое начало его действия, составляет 300 мг. Параллельно, естественно, должна проводиться симтоматическая терапия, заключающаяся преимущественно в использовании b-блокаторов (без предпочтения какого-либо препарата) и нитратов, включая их парентеральное введение.

Возможно и дальнейшее усиление антитромботической терапии присоединением внутривенной инфузии третьего антитромбоцитарного агента – препарата группы антагонистов гликопротеинов IIB/IIIA (эптифибатид, тирофибан). Последнее в Российских рекомендациях «опционально», что отражало отсутствие убедительных данных об эффективности этих средств в схеме лечения, не включающей чреcкожные коронарные вмешательства (ЧКВ).

При достижении стабилизации состояния применение гепарина (НМГ или НФГ) может быть прекращено. Целесообразна быстрая активизация больного и выполнение обследования для оценки лёгкости провоцирования ишемии и выявления показаний к плановому инвазивному лечению.

Если признаки высокого риска сохраняются или появляются (табл. 2), возникает потребность в инвазивном лечении, которому предшествует ангиографическое исследование коронарных артерий. Если в лечебном учреждении отсутствуют возможности для такого обследования и последующего вмешательства, рекомендации ВНОК предусматривают перевод в учреждение, имеющее такие возможности.

У больного, получающего эноксапарин, ЧКВ может быть выполнено без перехода на НФГ. Соответствующий алгоритм, предложенный J. Montalescot и соавт., включён в рекомендации ВНОК. Однако некоторые инвазивные кардиологи, особенно в США, предпочитают при осуществлении ЧКВ использовать НФГ. Другой проблемой, связанной с инвазивным лечением, является необходимость прекращения приёма клопидогреля за несколько дней до операции коронарного шунтирования. В случае «коронарной анатомии», определяющей выбор именно хирургического вмешательства, терапия клопидогрелем может привести к задержке выполнения операции или к применению метода, не обеспечивающего в этой ситуации полной реваскуляризации (т. е. ЧКВ).

После стабилизации состояния, независимо от метода её достижения, приступают к осуществлению вторичной профилактики, к которой, в частности, относится применение препарата группы статинов. Алгоритм ВНОК содержит положение о целесообразности его начала в период госпитализации больного, не предусматривая приема статина в первые часы и сутки острого коронарного синдрома. Согласно действующим Российским рекомендациям целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности должен быть не выше 2,6 ммоль/л. Что касается выбора препарата, то в тексте рекомендаций специально подчеркнуто, что в серьёзных испытаниях, начинавшихся довольно рано по отношению к моменту развития ОКС, изучался аторвастатин.

К обязательным мерам вторичной профилактики относится дальнейший постоянный приём аспирина, сопровождающийся приёмом клопидогреля в дозе 75 мг/сут не менее трёх месяцев (желательно до истечения 12 месяцев) после возникновения ОКС.

Согласно алгоритму, у больных, перенёсших ОКСБПST, не имеющих бесспорных показаний к применению ингибитора ангиотезин превращающего фермента, целесообразно использование препарата этой группы (хотя указаний на наличие объективных подтверждений такой целесообразности именно у этого контингента больных в тексте рекомендаций нет).

Некоторые новые сведения о результатах лечения ОКСБПST

Со времени выпуска рекомендаций ВНОК (и действующих документов Европейского кардиологического общества и Американских Ассоциации сердца и Коллегии Кардиологов [2, 3]) выполнено несколько исследований, результаты которых дают основания к обсуждению целесообразности пересмотра некоторых положений существующих рекомендаций.

OASIS 5: Фондапаринукс и клиническое значение кровотечений

К таким исследованиям, прежде всего, относится сравнительное испытание эффективности и безопасности эноксапарина и фондапаринукса при ОКСБПST OASIS-5 [4]. Фондапаринукс – антитромботическое средство, которое избирательно ингибирует фактор Ха, играющий центральную роль в образовании тромбина. Важной для практики характеристикой препарата является возможность однократного введения в сутки.

По влиянию на первичную конечную точку испытания (смерть от любой причины, инфаркт миокарда, рефрактерная ишемия за 9 дней) эффективность обоих лекарств в OASIS-5 оказалась одинаковой, но применение фондапаринукса сопровождалось меньшим числом крупных кровотечений за тот же период времени [4]. В первые 30 дней в группе больных, получавших фондапаринукс, оказалось достоверно меньшим, чем в группе эноксапарина, число случаев смерти (соответственно 295 и 352, р = 0,02), и за 180 дней – число случаев смерти, сумма случаев смерти и инфарктов миокарда, сумма случаев смерти, инфарктов миокарда и инсультов [5]. Исследователи связывают такой результат с неблагоприятными последствиями избытка кровотечений у больных, леченных эноксапарином.

Единственной клинической проблемой при применении фондапаринукса оказалось существенное относительное увеличение (относительный риск 3,59) небольшой по абсолютной величине частоты тромбозов катетеров при проведении ЧКВ (8 на 3104 и 29 на 3135 больных соответственно в группах эноксапарина и фондапаринукса). Отчасти это могло объясняться более частым переходом на нефракционированный гепарин (НФГ) во время ЧКВ в группе эноксапарина. На основании данных предварительного анализа в протокол испытания была внесена поправка, предусматривающая введение НФГ во время ЧКВ. После коррекции протокола и внедрения рутинного применения НФГ перед ЧКВ различие между группами по частоте тромбозов сохранилось (существенное относительное, но очень малое абсолютное – соответственно 0,2 % у рандомизированных к эноксапарину и 0,7 % – у рандомизированных к фондапаринуксу) [4].

Данные OASIS-5 позволяют рассматривать применение фондапаринукса как потенциально предпочтительное антитромботическое вмешательство при ОКСБПST, особенно в случаях, когда в ближайшее время не предполагается выполнение ЧКВ. С другой стороны, они явились стимулом к более серьёзному отношению к кровотечениям. Вероятность возникновения этого, как выяснилось в OASIS-5, прогностически неблагоприятного осложнения, при ОКСБПST постоянно возрастает в связи с всё большей активностью антитромботической терапии и всё более широким внедрением инвазивного лечения, которое требует агрессивного антитромботического сопровождения.

Роль кровотечений как фактора, повышающего риск смерти больных ОКСБПST, подтвердилась метаанализом данных от 34 146 больных из других испытаний (OASIS-2, CURE) и регистра OASIS [5]. При интерпретации результата нужно учесть, что более половины включённых в анализ больных взяты из исследований, где повышенный риск кровотечений был критерием исключения. Согласно этому метаанализу смертность больных, перенесших крупное кровотечение, была большей не только в первые 30 дней, но и в последующие 5 месяцев.

Приведённые выше данные OASIS-5 и метаанализа J.W. Eikelboom дали основание C.W. Hamm и P. Bassand на конгрессе Европейского кардиологического общества 2006 г. заявить о появлении «новой концепции» лечения ОКСБПST, согласно которой при выборе вмешательств должен учитываться риск кровотечений [6].

Клопидогрель - нагрузочная доза. Включение в комплекс начального лечения.

В последние годы предпринимаются многочисленные попытки оптимизировать антитромботическое сопровождение ЧКВ. Относятся они и к процедурам, выполняемым при ОКСБПST. Изучаемыми вариантами антитромботических вмешательств являются более высокая нагрузочная доза клопидогреля (600 и 900 мг), применение альтернативного антитромбина – бивалорудина. Кроме того, важным представлялся ответ на вопрос о целесообразности использования ингибитора гликопротеинов IIB/IIIA совместно с повышенной нагрузочной дозой клопидогреля и аспирином. Ответ оказался положительным на основании результатов испытания ISAR-REACT-2, в котором тройная антитромбоцитарная комбинация оказалась более эффективной у больных высокого риска [7]. Сведения о бивалорудине пока практического интереса не представляют в связи с отсутствием препарата в России.

В Руководство Европейского Кардиологического Общества по ЧКВ 2005 г. уже внесена рекомендация перед срочным вмешательством у больных ОКСБПST использовать нагрузочную дозу 600 мг клопидогреля [8]. Материала для однозначного ответа на вопрос о целесообразности увеличения первой дозы клопидогреля в случаях отсутствия перспективы инвазивного лечения проведенные испытания не дали. Тем не менее, сведения о более быстром наступлении однократного эффекта доз 600 и 900 мг (по сравнению со стандартными 300 мг) и об отсутствии при этом увеличения риска крупных кровотечений существуют [9]. Однако этих сведений недостаточно для изменения существующих рекомендаций в отношении неинвазивно лечённых больных, пока базирующихся на клинических данных CURE.

Быстрое (в первеы 24 часа) проявление эффекта клопидогреля в CURE давно дало основание предлагать использование комбинации аспирин-клопидогрель с момента диагностики ОКСБПST до осуществления детальной оценки риска осложнений, например, на догоспитальном этапе. Косвенно на правильность этого предложения указывают положительные результаты изучения эффективности и безопасности включения клопидогреля в комплексное лечение ОКС с подъемами ST COMMIT и CLARITY [10, 11]. Одним из аргументов против раннего, в том числе догоспитального, применения клопидогреля являлась неопределенность в этот момент перспективы хирургического лечения. Однако в реальной Российской практике вероятность выполнения операции коронарного шунтирования в первые 5 суток госпитализации невелика. Во всяком случае, при уверенности, что госпитализация будет осуществлена в учреждение с возможностью именно хирургического лечения ОКС, от применения клопидогреля можно будет воздержаться.

Инвазивное лечение

Сложности интерпретации результатов сравнительных испытаний ранней инвазивной и ранней консервативной стратегий лечения ОКС БПST и их экстраполяции на российские условия заключаются в том, что в последнее время в действительности сопоставлялись две инвазивные стратегии: одна – «как можно раньше практически для всех», другая – «сразу при возникновении показаний» (что для России является также «ранней инвазивной стратегией»). Лучшим обозначением для этих стратегий является обозначение, использованное в испытании ICTUS: «ранняя инвазивная» и «селективная инвазивная» [12].

Согласно метаанализу выполненных к 2005 г. сравнительных испытаний инвазивных стратегий лечения ОКСБПST разной степени агрессивности, действительно «ранняя» инвазивная стратегия дала несколько худшие непосредственные результаты. Её преимущество выявилось только при длительном наблюдении [13]. Причём убедительным это преимущество оказалось у больных более высокого риска – с повышенным уровнем сердечных тропонинов (т. е. инфарктом миокарда БПST) [13]. То, что ранняя инвазивная стратегия более эффективна именно у больных высокого риска, подтверждено и отдалёнными результатами испытания FRISC-II [14]. Таким образом, у больных низкого риска (т. е. без повышения тропонинов) срочное применение инвазивного лечения представляется необоснованным.

Однако при анализе результатов лечения однородных больных с повышенным уровнем тропонина T в испытании ICTUS ранняя инвазивная стратегия не имела преимуществ по сравнению с селективной инвазивной [12]. В ICTUS эти два подхода характеризует следующий факт. В период исходной госпитализации ангиография выполнена у 98 и 53 %, процедура реваскуляризации – у 76 и 40 % больных соответственно в группах ранней и селективной инвазивной стратегии. Высказывается предположение, что таким образом в группе селективной стратегии процедуры реваскуляризации были выполнены у всех, «кому это действительно было нужно». Иначе говоря, при лечении больных, имеющих лабораторный признак высокого риска – повышенный уровень сердечного тропонина, оптимальную стратегию позволяет выбрать дополнительная ориентация на клинические признаки.

Накапливающиеся данные о результатах инвазивного лечения ОКСБПST разной степени агрессивности не опровергли правильности положений Рекомендаций ВНОК. Рекомендуемая ими стратегия практически эквивалентна «селективно инвазивной» для учреждений, имеющих возможности к её осуществлению.

Возможная коррекция алгоритма лечения больных острым коронарным синдромом без подъёмов сегмента ST

На рисунке представлен скорригированный алгоритм лечения ОКСБПST. Основными отличиями от алгоритма, содержащегося в действующих Российских рекомендациях, являются следующие: добавление фондапаринукса в качестве антитромбина, который вместе с антитромбоцитарными агентами (аспирин, клопидогрель) может быть основным компонентом терапии ОКСБПST; выбор эноксапарина среди препаратов НМГ; включение клопидогреля в состав терапии, которая должнв начинаться при диагностике острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST.

 

 

Литература

1.      Всероссийское научное общество кардиологов. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ // Кардиология. 2004. № 4 (приложение: 1–28).

2.      Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W., Califf R.M., Cheitlin M.D., Hochman J.S., Jones R.H., Kereiakes D., Kupersmith J., Levin T.N., Pepine C.J., Schaeffer J.W., Smith E.E. III, Steward D.E., Theroux P. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non–ST segment elevation myocardial infarction: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Circulation 2002; 106: 1893–1900.

3.      Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A., Wallentin L.C., Hamm C.W., McFadden E., De Feyter P.J., Specchia G., Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2002; 23: 1809–1840.

4.      Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S., et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes // N Engl J Med 2006; 354:1464–1476.

5.      Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S., Xie C., Fox K.A.A., Yusuf S. Adverse Impact of Bleeding on Prognosis in Patients With Acute Coronary Syndromes // Circulation 2006; 114:774–782.

6.      Hamm C.W., Bassand P. The ESC Committee for Practice Guidelines. WCC 2006. Webcast. www.escardio.org

7.      Kastrati A., Mehilli J., Neumann F.-J., et al; for the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. Abciximab in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention After Clopidogrel Pretreatment. The ISAR-REACT 2 Randomized Trial // JAMA 2006; 295: 1531–1538.

8.      The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

9.      Montalescot G., Sideris G., Meuleman C., et al; ALBION Trial Investigators. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial // J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–938.

10.      COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–1621.

11.      Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352. Sabatine 1-11. www.nejm.org

12.   Hirsch A., Windhausen F., Tijssen J.G.P., Verheugt F.W.A., Cornel J.H., de Winter R.J., for the Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes (ICTUS) investigators. Long-term outcome after an early invasive versus selective invasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up study // Lancet 2007; 369: 827–835.

13.   Mehta S.R., Cannon C.P., Fox K.A.A., et al. Routine versus selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of the randomized trials // JAMA 2005; 293: 2908–2917.

14.   Lagerqvist B., Husted S., Kontny F., Stеhle E., Swahn E., Wallentin L., and The Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease (FRISC-II) Investigators. 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study // Lancet 2006; 368: 998–1004.