Новости

При применении клопидогреля возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры, причем после первой же дозы в 300 мг.

Утверждается, что клопидогрель имеет лучший профиль безопасности по сравнению с не уступающим ему во всех остальных отношениях тиклопидином. Однако в последнее время клопидогрель все чаще упоминается как возможная причина тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома, являющегося наиболее серьезной реакцией на тиклопидин [1-6]. Ранее считалось, что это осложнение может развиться после нескольких суток применения клопидогреля, однако недавно появилось сообщение о возникновении тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома сразу после однократного приема 300 мг препарата [6]. Этот случай наблюдали в Медицинском центре штата Луизиана (Новый Орлеан, США). Ниже следует краткое изложение соответствующей публикации [6].

Мужчина 55 лет, страдавший гипертонией, гиперхолестеринемией, перенесший за 8 месяцев до этого операцию шунтирования коронарных артерий, был госпитализирован для выполнения катетеризации сердца. Было произведено внутрисосудистое ультразвуковое исследование и установлен стент в левую переднюю нисходящую артерию. Во время процедуры вводились гепарин и ингибитор гликопротеинов IIb/IIIa эптифибатид. Больной принял также нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг), и ему была назначена ежедневная доза этого препарата в 75 мг.

Утром второго дня пребывания больного в стационаре у больного появились рвота, потливость и затруднение дыхания. Единственным лабораторным изменением в это время было уменьшение числа тромбоцитов до 195000/мм3. Было заподозрено, что тромбоцитопения вызвана гепарином, прекращено применение гепарина, эптифибатида, и клопидогреля, и выполнено введение тромбоцитарной массы. Однако антител, специфичных для гепариновой тромбоцитопении обнаружено не было.

На третий день состояние продолжало ухудшаться. Повысились уровни остаточного азота (с 17 до 36 мг/дл), креатинина (с 1.4 мг/дл до 3.1 мг/дл). Оказалась очень высокой лактатдегидрогеназа (1359 ед/л при норме <201 ед/л). В крови были обнаружены шистоциты, что заставляло подозревать наличие гемолиза. Уровень гемоглобина снизился до 10.7 мг/дл, а гематокрит – до 31.6%. В анализе мочи появились белок, кровь и циллиндры, что рассматривалось как проявление острой почечной недостаточности. Уровень гаптоглобина оказался равным 9 мг/дл при норме 30-45 мг/дл, что указывало на наличие внутрисосудистого гемолиза. Была диагностирована тромботическая тромбоцитопеническая пурпура с гемолитическим уремическим синдромом, в тот же день были начаты процедуры плазмообмена и внутривенное введение метилпреднизолона (60 мг каждые 8 часов).

Минимальные уровни гемоглобина и гематокрита (соответственно 7.4 мг/дл и 21.5%) зарегистрированы на третьи сутки, что потребовало повторного переливания эритроцитарной массы. Процедуры плазмообмена проводились до 10 дня, было выполнено еще одно переливание эритроцитарной массы.

Больной был выписан на 14-й день с рекомендацией принимать по 6 мг дексаметазона в течение недели. Анализ крови в этот день: гемоглобин 8.9 мг/дл, гематокрит 26.5%, остаточный азот 52 мг/дл, креатинин 1.8 мг/дл, ЛДГ – 154 ед/л.

Обсуждение. Диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома основывается на совокупности неспецифических данных. Клиническими проявлениями могут быть общее плохое самочувствие, головная боль, лихорадка, олигурия, расстройства зрения, выраженная общая слабость, боль в животе, тошнота и рвота. Лабораторные изменения включают в себя анемию, появление фрагментированных эритроцитов (шистоцитов), повышенное число ретикулоцитов, повышенный непрямой билирубин, высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Гемолитический уремический синдром проявляется признаками острой почечной недостаточности, обусловленной повреждением почечных клеток.

При отсутствии специального лечения или неправильном лечении синдрома летальность высока. Плазмообмен сопровождается быстрой положительной реакцией и существенно улучшает краткосрочную выживаемость. Он должен проводиться ежедневно продолжаться до нормализации числа тромбоцитови , уровня ЛДГ. Обычно это происходит на протяжении 1- 2 недель, хотя у некоторые больных требуется продолжение терапии на протяжении нескольких недель.

Из заключения авторов. Приведенный случай указывает на возможность возникновения при применении клопидогреля тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома. С увеличением частоты процедур имплантации стентов это осложнение, очевидно, будет встречаться все чаще.

Комментарий. Не удивительно, что близкий к тиклопидину клопидогрель вызывает те же осложнения. Хотя при применении клопидогреля они встречаются реже, все более широкое распространение лекарства, особенно тенденция к использованию в высоких дозах в связи с коронарным стентированием, делают риск возникновения самого серьезного из возможных осложнений - тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитического уремического синдрома – достаточно высоким. Естественно предполагать, что наиболее реальна опасность развития этого осложнения при применении однократной дозы 600 мг – активно, но без достаточных оснований пропагандируемой в настоящее время. Какая-либо база для суждения о безопасности этой дозы отсутствует. Приведенное же наблюдение показывает, что тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитический уремический синдром может возникнуть после первого приема 300 мг клопидогреля. Трудно опровергнуть предположение, что после двойной такой дозы (т.е. 600 мг), реакция окажется значительно более выраженной.

Желающие ознакомиться с оригиналом аннотированной выше публикации найдут его здесь)

Литература

1. Moy B, Wang J, Raffel G, Marcoux P. Hemolytic uremic syndrome associated with clopidogrel. Arch Intern Med 2000; 160: 1370–1372.
2. Hankey G. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet 1994; 343: 393–397.
3. Bennet C, Connors J, Carwile J, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 342(24): 1773–1777.
4. Oomen P, Tullekon J, Zijlstra J. Hemolytic uremic syndrome in a patient treated with clopidogrel [letter]. Ann Intern Med 2000; 132: 1006.
5. Wood A. Thrombotic thrombocytopenic purpura and clopidogrel: a need for new approaches to drug safety. N Engl J Med 2000; 342(24): 1824–1826.
6. Manor SM, Guillory GS, Jain SP. Clopidogrel-induced thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome after coronary artery stenting. Pharmacotherapy 2004; 24: 664-667.