Новости кардиологии

Влияние рекомбинантного АпоА-1 Milano на коронарный атеросклероз у больных острым коронарным синдромом. Рандомизированное контролированное исследование.

Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndromes. A Randomized Controlled Trial

Предполагалось, что в марте на заседании Московского кардиологического общества, посвященном достижениям кардиологии в 2003 году, Н.А.Грацианский выступит на тему о наиболее значимых исследованиях в области атеросклероза. К сожалению, выступление не состоялось. Здесь приводится описание исследования, которое в нем предполагалось представить, как важнейшее событие прошедшего года. Речь идет о первом клиническом испытании искусственного (рекомбинантного) Миланского апопролипотеина А-1(АпоА-1 Milano)[1] .

Низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) обычно ассоциируется с увеличенным риском коронарной болезни сердца. Однако в небольшой деревне в Северной Италии обнаружена группа людей с очень низким уровнем ХС ЛВП (10-30 мг/дл или 0.25-0.78 ммоль/л), умеренно повышенным уровнем триглицеридов, и с выраженностью атеросклероза, существенно меньшей, чем можно было ожидать при таком профиле липидов (гипоальфалипопротеинемии) [2, 3]. Отмеченный парадокс объясняется наличием у этих людей генетического варианта аполипопротеина А-1, названного Миланским аполипопротеином А-1 (апо А-1 Milano) [4]. Этот вариант придает частицам ЛВП способность чрезвычайно эффективно удалять липиды. В экспериментальных моделях на животных препарат комплекса рекомбинантного Миланского апо А-1 и фосфолипида (этот комплекс имитирует естественный ЛВП) вызывал быструю регрессию атеросклерозоподобных изменений сосудистой стенки [5, 6]. Данные о влиянии этого препарата на атеросклеротические изменения коронарных артерий у людей, полученные с помощью применения внутрисосудого ультразвукоа в многоцентровом контролированном исследовании были сравнительно недавно опубликованы в Журнале Американской Медицинской Ассоциации (S.E.Nissen и соавт.) [1]. Ниже следует перевод резюме этой публикации.

Контекст. Хотя низкий уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) увеличивают риск коронарной болезни сердца, данные, касающиеся потенциальной пользы применения ХС ЛВП или миметика ЛВП, отсутствуют. АпоА-1 Milano - это вариант аполипопротеина А-1, обнаруженный у жителей сельской местности в Италии, у которых отмечались очень низкие уровни ХС ЛВП . Инфузия рекомбинантного комплекса АпоА-1 Milano и фосфолипида вызывала быструю регрессию атеросклероза в моделях на животных.

Цель. Мы исследовали эффект внутривенного рекомбинантного комплекса АпоА-1 Milano с фосфолипидом (ETC-216) на общую нагрузку атеромой у больных с острым коронарным синдромом.

План. (замысел). Испытание было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым контролируемым плацебо. В нем осуществлялось сравнение влияния ETC-216 и плацебо на выраженность атеромы (атеросклеротических изменений) в коронарных артериях по данным измерения с помощью внутрисосудистого ультразвука.

Учреждения - участники. Десять госпиталей в США - коммунальных или оказывающих помощь третьего уровня.

Больные. Между ноябрем 2001 и мартом 2003 года согласились принять участие 123 больных в возрасте 38-82 года лет, 57 из них прошли процедуру рандомизации, у 47 исследование было выполнено полностью в соответствии с протоколом.

Вмешательства. В отношении 1:2:2 больные получали 5 еженедельных инфузий (внутривенных введений) плацебо или ETC-216 в дозах 15 или 45 мг/кг. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось в пределах 2 недель после возникновения острого коронарного синдрома и было повторено через 5 недель лечения.

Основные показатели исходов (основные учитываемые измерения). Первичным параметром эффективности было изменение объема атеромы, выраженного в процентах (после вмешательства - исходный) в объединенной группе больных, получавших 2 дозы ETC-216. Заранее запланированными вторичными характеристиками (оценками) эффективности были изменения общего объема и средней максимальной толщины атеромы.

Результаты. Средний объем атеромы, выраженный в процентах, уменьшился на -1.06% (SD=3.17%) в объединенной группе получавших ETC-216 (медиана -0.81%; 95% доверительный интервал [ДИ] от -1.53до -0.34%; р=0.02 по сравнению с исходным). В группе плацебо средний объем атеромы в процентах увеличился на 0.14% (3.09%^*; медиана 0.03%; 95%ДИ - от -1.11% до 1.43%, р=0.97 по сравнению с исходным). Абсолютное уменьшение объема атеромы в объединенной группе вмешательства составило 14.1 мм³- уменьшение от исходного на 4.2% (p<0.001).

Заключение. Комплекс рекомбинантного АпоА-1 Milano с фосфолипидом (ETC-216), вводившийся внутривенно с недельными интервалами (всего 5 доз), вызвал значимую регрессию коронарного атеросклероза по данным его оценки (измерения) при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании. Хотя эти результаты являются многообещающими, они требуют подтверждения в больших клинических испытаниях с такими конечными точками как смертность и возникновение осложнений.

Дополнительная информация из публикации исследования [1].

Критерии включения. Включались больные в возрасте 30-75 лет, которым требовалась диагностическая коронарография в пределах 14 дней после [возникновения] острого коронарного синдрома, который определяли как нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST. Ангиографические критерии включали в себя наличие стеноза основной эпикардиальной артерии, суживающего ее просвет не менее чем на 20% диаметра, по визуальной оценке данных ангиографии. Исходное ультразвуковое исследование выполнялось в одной коронарной артерии в пределах 2 недель от острого события, повторное - в пределах 2 недель после последнего введения ETC-216. Изображение, полученное при исходном исследовании, оценивалось в центральной лаборатории (Кливлендская клиника), и рандомизация осуществлялась только, если его качество соответствовало необходимым для осуществления анализа требованиям.

Препарат. ETC-216 - это стерильный, пригодный для инъекций раствор рекомбинантного аполипопротеина А-1 Milano человека в комплексе с пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолином. ETC-216 доставлялся в лечебные учреждения в замороженном виде в контейнерах-пузырьках, содержавших 15 мг/мл протеина и фосфолипида в отношении 1:1. Расчет дозы был основан на содержании протеина в этом растворе.

Методика оценки эффекта.

После диагностической коронарной ангиографии оператор выбирал один из основных эпикардиальных сосудов. Если более чем одна артерия удовлетворяла предъявляемым требованиям, выбирался сосуд, имевший наиболее длинный и наименее извитой сегмент, подходящий для ультразвукового сканирования. Ультразвуковой трансдуктор вводился в выбранный сосуд дистально по отношению к одной из боковых ветвей, затем он автоматически извлекался со скоростью 0.5 мм/сек до другой боковой ветви. Во время извлечения трансдуктора изображения регистрировались со скоростью 30 кадров/сек. При повторном исследовании трансдуктор вводили в тот же сосуд и устанавливали дистально от ветви, выбранной при исходном обследовании как точки для начала сканирования. Анализировались изображения поперечных срезов через каждые 0.5 мм на отрезке артерии длиной от 30 до 80 мм.

Для каждого поперечного сечения оператор вручную выполнял планиметрию для выявления границ просвета и наружной эластической мембраны. Максимальная толщина атеромы также измерялась непосредственно вручную. Точность и воспроизводимость измерения площади поперечного сечения после калибровки находились в пределах 0.5% реальных размеров фантомов в диапазоне площадей от 3.24 мм2 до 27.99 мм2 [7]. Вариабельность результатов измерений между разными операторами характеризовалась стандартным отклонением 2.9%.

Площадь атеромы определялась как площадь, заключенная внутри наружной эластической мембраны минус площадь просвета сосуда. Общий объем атеромы рассчитывался как средняя площадь атеромы, умноженная на длину сканированного участка.

Объем атеромы в процентах (процентный объем атеромы) рассчитывался следующим образом.

Результат.

Первичной конечной точкой исследования было изменение в процентном объеме атеромы (объем в конце исследования минус исходный объем) в объединенной группе больных, получавших инфузии ETC-216. Положительный результат был определён как отрицательное изменение с ДИ, не включавшим ноль.

В группе активного вмешательства изменение среднего объема атеромы в процентах было равно -1.06% (СО* 3.17%), его медиана - -0.81% (95% ДИ -1.53- 0.34, р=0.02 по отношению к исходной величине) (рис. 1). В группе плацебо среднее изменение равнялось 0.14% (СО* 3.09%), его медиана - 0.03% (95%ДИ от -1.11 до 1.43, р=0.97 по отношению к исходной величине).

Вторичные характеристики эффективности. Изменения общего объема атеромы в группах плацебо и вмешательства представлены на рис. 2. Для того, чтобы определить связь между действием вмешательства и исходной тяжестью атеросклероза протокол предусматривал анализ изменений динамики атеромы в наиболее и наименее измененных 10-миллиметровых подсегментов. Эффект ETC-216 в основном проявился как регрессия заболевания в наиболее пораженных 10-ти миллиметровых субсегментах (таблица 1).

Из обсуждения.

Механизм действия комплекса АпоА-1 Milano/фосфолиппид, приводящий к регрессии атеросклероза, неизвестен. Предположительно он связан с увеличением обратного транспорта холестерина из атероматозных повреждений (изменений) в сыворотку с последующей его модификацией и удалением печенью. Замена цистеина на аргинин в положении 173 в Миланском варианте апо-А-1 допускает димеризацию с образованием больших частиц ЛВП, которые, очевидно, особенно активны в осуществлении обратного транспорта холестерина.

До этого исследования экзогенные миметики ЛВП у человека не применялись, и ничего не было известно об их оптимальной дозе. Поэтому были опробованы 2 довольно существенно различающиеся дозы. Никаких указаний на то, что большая доза более эффективна, получено не было.

Из комментариев авторов.

Новая стратегия лечения - применение миметика ЛВП - привела к быстрому уменьшению выраженности атеросклероза (оказала благоприятное действие "на общую нагрузку атеросклерозом"), несмотря на короткий период применения (5 недель). Величина достигнутого изменения и скорость его достижения беспрецедентны - наблюдавшаяся небольшая регрессия атеросклеротических стенозов коронарных артерий в предшествовавших исследованиях выявлялась только после нескольких лет лечения гиполипидемическими средствами. В то же время авторы признают существенные ограничения проведенного испытания. К ним, прежде всего, относится его малый объем - небольшое число включенных и прошедших все процедуры протокола больных. Это не допускает чрезмерно оптимистической интерпретации данных как об эффективности, так и безопасности вмешательства. Тем не менее, авторы считают обнадеживающими выраженность эффекта лечения и статистическое постоянство результата в отношении первичной и вторичных конечных точек. Они отмечают, что "пока отсутствуют опубликованные данные о наличии связи между изменениями объема бляшек с выраженностью симптомов болезни, риском осложнений и смертностью, клиническая значимость достигнутых изменений в объеме атеросклеротических поражений сосудов остается неясной". Но так как отношение между скоростью прогрессирования коронарной болезни сердца и клиническими событиями уже установлено в исследованиях с использованием коронарной ангиографии, есть все основания предполагать, что быстрое и существенное уменьшение изменений в коронарных артериях будет сопровождаться улучшением отдаленных клинических исходов заболевания.

Полученные в исследовании данные "доказывают правильность концепции", а их практическая значимость должна быть оценена в больших испытаниях с клиническими конечными точками.

Замечания автора сопровождающей статьи от редакции [8].

Возможной причиной регрессии атеромы могло быть применение фосфолипида (а не только и не столько Миланского апопротеина А-1). Кроме того, смущает отсутствие зависимости эффекта ETC-216 от примененной дозы. Применение вмешательств, связанных с активизацией обратного транспорта холестерина - безусловно перспективное направление. Однако для подтверждения правильности использованного S.E.Nissen и соавт. подхода должны быть проведены исследования, свободные от недостатков настоящего испытания - более крупные и с клиническими конечными точками.

Другие комментарии.

Многие комментаторы сходятся на том, что применение ETC-216 (или другого внутривенного миметика ЛВП) может стать методом быстрого кратковременного (несколько недель) воздействия на атеросклеротические бляшки у больных острым коронарным синдромом [9]. Затем должны быть использованы средства для приема внутрь, существенно повышающие уровень ЛВП, но через другие механизмы. К таким средствам относятся ингибиторы белка, траспортирующего эфиры холестерина [9].

Литература.

1. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Cooper C.J., Yasin M., Eaton G.M., Lauer M.A., Sheldon W.S., Grines C.L., Halpern S., Crowe T, Blankenship J.C., Kerensky R.. Effect of Recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2292-2300.
2. Franceschini G., Sirtori C.R., Capurso A. 2nd, Weisgraber K.H., Mahley R.W. A-I Milano apoprotein. Decreased high density lipoprotein cholesterol levels with significant lipoprotein modifications and without clinical atherosclerosis in an Italian family. J Clin Invest 1980; 66: 892-900.
3. Sirtori C.R., Calabresi L., Franceschini G., Baldassarre D., Amato M., Johansson J., M.Salvetti, Monteduro C., Zulli R., Muiesan M.L., Agabiti-Rosei E. Cardiovascular status of carriers of the apolipoprotein A-IMilano mutant. The Limone sul Garda study. Circulation 2001;103: 1949-1954.
4. Gualandri V., Franceschini G., Sirtori C.R., Gianfranceschi G., Orsini G.B., Cerrone A., Menotti A. AI Milano apoprotein identification of the complete kindred and evidence of a dominant genetic transmission. Am J Hum Genet. 1985 37:1083-97.
5. Shah P.K., Yano J., Reyes O., et al. High-dose recombinant apolipoprotein A-I Milano mobilizes tissue cholesterol and rapidly reduces plaque lipid and macrophage content in apolipoprotein e-deficient mice. Circulation 2001; 103: 3047-3050.
6. Chiesa G., Monteggia E., Marchesi M., et al. Recombinant apolipoprotein A-IMilano infusion into rabbit carotid artery rapidly removes lipid from fatty streaks. Circ Res 2002; 90: 974.
7. Schoenhagen P., Sapp S.K., Tuzcu E.M., et al. Variability of area measurements obtained with different intravascular ultrasound catheter systems: impact on clinical trials and a method for accurate calibration. J Am Soc Echocardiogr 2003;16: 277-284.
8. Rader D.J. High-density lipoproteins as an emerging therapeutic target for atherosclerosis. JAMA 2003; 290: 2322-2324.
9. Brewer H.B.Jr. High-density lipoproteins: A new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 387-391.

Таблица 1.
Объем атеромы в наиболее пораженном подсегменте длиной 10 мм

Примечения:
1. СО - стандартное отклонение;
2. ДИ - доверительный интервал;
3. МКД - межквартильный диапазон
.

Рис 1

Рис 2