Влияние
фондапаринукса на смертность и возникновение повторных
инфарктов у больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST на
ЭКГ.
Результаты
испытания OASIS-6.
Подготовлено И.Р.Трифоновым
На Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов 2006 года
доложены результаты испытания селективного ингибитора фактора
Ха свертывания крови фондапаринукса при остром
инфаркте миокарда и подъемами ST.
Одновременно появилась соответствующая публикация в Журнале Американской
Медицинской Ассоциации [1].
Приводим краткое изложение этой публикации.
Несмотря на значительные успехи терапевтической медицины в
лечении острого инфаркта миокарда (ИМ), смертность от этого заболевания
продолжает оставаться высокой. Применение антитромбоцитарных
препаратов [2,3], фибринолититической терапии (ФЛТ) [4],
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [5] улучшают прогноз у больных с ИМ с подъемами сегмента ST на
ЭКГ(ST-ИМ). Первичные
чрескожные вмешательства (ЧКВ) в ряде случаев эффективнее ФЛТ, но их доступность
ограничена [6].
Исследования нефракционированного гепарина (НФГ) [7], прямых ингибиторов тромбина [8] и эноксапарина [9] не продемонстрировали существенного снижения смертности при ощутимом увеличении числа кровотечений, в случаях, когда эти препараты сочетались с аспирином и ФЛТ. НМГ ревипарин недавно продемонстрировал снижение смертности и числа повторных инфарктов в исследовании CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation), однако это лекарство не нашло широкого применения, возможно, из-за отчетливого увеличения числа опасных для жизни кровотечений [10]. Таким образом, клиническая потребность в эффективном и достаточно безопасном препарате, для лечения больных с ST-ИМ, получающих аспирин и тромболитик, сохранялась.
Фондапаринукс - синтетический
полисахарид, селективно ингибирующий Ха фактор
свертывающей системы. Способность препарата обратимо связываться с молекулой Ха фактора, и, таким образом инактивировать не одну, а
множество молекул, позволяет вводить фондапаринукс
один раз в сутки в дозе, одинаковой для всех больных [11].
Целью исследования было сравнить у больных с ST-ИМ эффективность рано начатого и продолжавшегося до 8 дней лечения фондапаринуксом с общепринятым лечением (плацебо у тех, у кого
отсутствовали показания к нефракционированному гепарину
- 1-я группа, - или НФГ у тех , кому он был показан в
течении 48-и часов с последующим переходом на плацебо -
2-я группа). Первоначально предполагалось открытое
подисследование эффективности внутривенного введения глюкозо-инсулиновой-калиевой смеси в первые часы ИМ.
Однако, эта часть иссле дования
была прекращена в ноябре 2004 года после опубликования результатов исследования
CREATE-ECLA (Estudios C ardiologicas Latin America), не продемонстрировавшего никакой пользы от такого
лечения.
Материалы и метод. Участники исследования. Выполнено рандомизированное двойное слепое сравнение применения длительностью
до 8 сут фондапаринукса (2,5 мг подкожно) или контроля. Исследование
проведено на 12092 больных с ST-ИМ в
447 стационарах 41-й страны с сентября 2003 года по январь 2006 года. С3-го по
9-й сут все больные получали фондапаринукс или
плацебо в соответствии с исходной рандомизацией.
Первая
доза исследуемого препарата вводилась внутривенно.
Первичной конечной точкой был случай смерти или реИМ в течение первых 30 дней после включения. В качестве
вторичной конечной точки учитывались те же события в первые
9 дней лечения и за период с момента рандомизации до последнего визита (от 3-х
до 6-и месяцев наблюдения).
Результаты. К 30 –му дню число случаев
смерти и реинфарктов миокарда было достоверно меньшим
среди больных, получавших фондапаринукс, по сравнению
с больными контрольной группы: соответственно 585 на 6036 человек (9.7%) и 677 на 6056 человек (11.2%) (относительный риск [OP] – 0,86; 95% доверительный
интервал [ДИ] - 0,77-0.96; p=.008, абсолютное
снижение риска – 1.5%, 95%-й ДИ – 0,4%-2,6%). Подобный
результат наблюдался как через 9 дней после рандомизации (537 случаев в группе
плацебо [8.9%] против 444-х [7.4%] в
группе фондапаринукса - ОР 0,83, 95%-й ДИ 0,73-0.94, p=.003), так и к окончанию
испытания (857 [14.8%] событий в группе плацебо против 756 [13.4%] в группе фондапаринукса, ОР 0.88, 95% ДИ 0.79-0.97, p=0.008). Cмертность была достоверно ниже в
группе фондапаринукса на всех этапах исследования
(рис. 1).
При анализе отдельных
подгрупп
было выявлено, что фондапаринукс не улучшил течение
заболевания только в одной подгруппе – у больных, подвергнутых первичному чрескожному вмешательству. Снижение числа
первичных конечных точек у леченых фондапаринуксом наблюдалось
как у получавших фибринолитическую терапию (ОР 0.79; p=0.003), так и у больных, не
получавших такого лечения (ОР 0.80; p=0.03).
Кровотечения. Отмечалась
недостоверная тенденция меньшему числу тяжелых кровотечений у получавших фондапаринукс (соответственно 61 и 79 случаев) со статистически
достоверно меньшим числом случаев тампонады сердца (соответственно 28 и 48, p=0.02)
через 9 дней наблюдения. В целом, на 1000 леченых больных лечение фондапаринуксом в сравнении с обычной тактикой
предотвращало 11 случаев смерти, 8 (ре)ИМ, 2 нарушения
мозгового кровообращения и 3 тяжелых кровотечения.
Заключение. У больных инфарктом миокарда с подъемами сегмента ST, в особенности у тех, кто не подвергается первичной ЧКВ, фондапаринукс достоверно снижает смертность без увеличения риска кровотечений и инсульта [1].
Литература.
1.The OASIS-6 Trial Group. Effects of Fondaparinux on
Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment
Elevation Myocardial Infarction. The OASIS-6 Randomized Trial.
JAMA 295;
2.ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative
Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither
among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS 2. Lancet.
1988; 12: 349-360.
3.COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in
Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of clopidogrel to
aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised
placebocontrolled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621.
4. Fibrinolytic Therapy
Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in
suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early
mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than
1000 patients. Lancet. 1994;343:311-322.
5.ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative
Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril,
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with
suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-685.
6.Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute
myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361: 13-20.
7.Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin and
fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med.
1997;336:847-860.
8.Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative Group. Direct
thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a
meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet. 2002;359:294-302.
9.The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen
(ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase
in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the
ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction.
Lancet 2001; 358: 605-613.
10. The
CREATE Trial Group Investigators. Effects of reviparin, a low-molecular-weight
heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial
infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005; 293: 427-436.
11. Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant
drugs. Chest 2001; 119: 95S-107S.
Рисунок 1. Общий
риск смерти в группах фондапаринукса и плацебо за 180
дней наблюдения. Результаты исследования OASIS-6 [1].
Плацебо или НФГ Фондапаринукс Дни Фондапаринукс Плацебо или НФГ
Отношение рисков 0.88 (95%
доверительный интервал 0.79-0.99), р=0.03
| Дата обновления: 30/04/06
|