Сравнение
тикагрелора с клопидогрелем
у больных с запланированной инвазивной стратегией
[для лечения] острых коронарных синдромов:
рандомизированное двойное слепое исследование
Comparison of ticagrelor
with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute
coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind
study
См. также
Резюме публикации [1]
«Предпосылки.
Вариабельность и необратимость ингибирования тромбоцитов клопидогрелем
привели к противоречиям о его оптимальной дозе и времени применения у больных
острым коронарным синдромом. У этих больных мы сравнили с клопидогрелем
тикагрелор, более активный обратимый ингибитор P2Y12.
Методы.
При рандомизации инвазивная стратегия была запланирована у 13408 (70%) из 18624
больных пациентов, госпитализированных из-за острого коронарного синдрома (как
с подъемами, так и без подъемов ST). В двойном слепом исследовании с применением
двух плацебо (double-dummy) больные были случайным
образом распределены в отношении один к одному к тикагрелору
и плацебо (180 мг нагрузочная доза, затем 90 мг 2 раза/сут) или к клопидогелю и плацебо (300-600 мг нагрузочная доза, затем
75 мг/сут) на 6-12 месяцев. Все
больным был дан аспирин. Первичная
конечная точка была составной и включала сердечно-сосудистую
смерть, инфаркт миокарда, или инсульт.
Результаты.
К тикагрелору были распределены
6732, к клопидогрелю – 6676 больных. Первичная
конечная точка в группе тикагрелора имела место у
меньшего числа больных, чем в группе клопидогреля (соответственно 569 и 668 [частота
событий за 360 сут 9.0% и 10.7%], отношение рисков 0.84, 95% ДИ 0.75—0.94; p=0.0025)
(Рис. 1).
Рис. 1.
Между
группами тикагрелора и клопидогреля не было различий
по частотам всех крупных кровотечений (689 и 691 [11·5% и 11·6%], отношение
рисков 0.99, 95%ДИ 0.89-1.10; p=0.8803) или тяжелых кровотечений по определению GUSTO (185 и
198 [2.9% и 3.2%], отношение рисков 0.91,
95%ДИ 0.74—1.12; p=0.3785).
Интерпретация.
Тикагрелор представляется лучшим выбором, чем клопидогрель для больных острым
коронарным синдромом, у которых планируется применение ранней инвазивной стратегии».
Некоторые дополнения из
публикации [1].
В
группе тикагрелора по сравнению с группой
клопидогреля были меньшими частоты инфарктов миокарда (соответственно 5.3 и
6.6%, ОР 0.80, 95% ДИ 0.69-0.92, р=0.0023) и случаев сердечно-сосудистой смерти (соответственно 3.4 и 4.3%, ОР
0.82, 95% ДИ 0.68-0.98, р=0.0250), частота инсультов между группами достоверно
не различалась.
В
группе тикагрелора была достоверно меньшей, чем в
группе клопидогреля смертность от всех причин (Рис.2). Напомним, что снижение обшей
смертности отмечено во всем испытании PLATO в целом (соответственно 4.5
и 5.9%, ОР 0.78, р<0.001)
и у больных
инфарктом миокарда с подъемами ST (соответственно 4.9
и 6.0%, ОР 0.82, р=0.04) [2, 3].
Рис. 2.
Некоторые данные о безопасности (частоте кровотечений)
представлены на таблице.
Таблица. PLATO. Кровотечения у больных
с планируемой инвазивной стратегией лечения
|
Кровотечения |
Тикагрелор |
Клопидогрел |
Отношение |
р |
|
Первичная конечная |
|
|
|
|
|
Все крупные |
689 (11·5) |
691 (11·6%) |
0·99 |
0·8803 |
|
Угрожающие жизни, |
366 (6·0%) |
351 (5·9%) |
1·04 |
0·6095 |
|
Внутричерепные |
15 (0·3%) |
11 (0·2%) |
1·36 |
0·4364 |
|
Прочие крупные
|
340 (5·9%) |
360 (6·2%) |
0·94 |
0·4030 |
|
Крупные |
|
|
|
|
|
Не связанные с операциями КШ |
272 (4·7%) |
235 (4·0%) |
1·16 |
0·1040 |
|
Связанные с операциями
КШ |
430 (7·1%) |
480 (8·0%) |
0·89 |
0·0745 |
|
Связанные |
521 (8·5%) |
554 (9·2%) |
0·93 |
0·2573 |
|
Не связанные |
26 (0·5%) |
30 (0·6%) |
0·87 |
0·5911 |
|
Мелкие или крупные |
|
|
|
|
|
Все |
961 (16·0%) |
883 (14·7%) |
1·09 |
0·0700 |
|
Не связанные с операциями КШ |
523 (8·9%) |
416 (7·1%) |
1·26 |
0·0004 |
|
Связанные с операциями
КШ |
464 (7·7%) |
516 (8·7%) |
0·89 |
0·0710 |
|
Связанные |
645 (10·5%) |
652 (10·7%) |
0·98 |
0·7768 |
|
Не связанные |
42 (0·7%) |
50 (0·9%) |
0·84 |
0·3998 |
|
Тяжелые по классификации GUSTO |
|
|
|
|
|
Все |
185 (2·9%) |
198 (3·2%) |
0·91 (0·74–1·12) |
0·3785 |
|
Не связанные с операциями КШ |
120 (2·0%) |
103 (1·8%) |
1·09 |
0·5227 |
|
Связанные с операциями
КШ † |
69 (1·1%) |
97 (1·5%) |
0·73 |
0·0520 |
В
обсуждении авторы отмечают, что снижение тикагрелором
смертности больных ОКС по отношению к клопидогрелю
близко по величине к наблюдавшемуся при вмешательствах, результаты
изучения которых были признаны крупнейшими достижениями предшествующего периода
– стрептокиназе и аспирине (по отношению к плацебо),
тканевом активаторе плазминогена (по отношению к стрептокиназе).
Особенно следует выделить действие на смертность при остром коронарном синдроме
без подъемов сегмента ST, при котором активное
антитромботическое лечение (аспирин, клопидогрель, прасугрель, ингибиторы
гликопротеинов IIb/IIIa, нефракционированный и
низкомолекулярные гепарины а также ранняя инвазивная
стратегия не оказывали влияния на смертность от всех причин [1].
Из комментария публикации
в журнале Ланцет [4]
Автор
комментария G.W.Stone привлек внимание к отличиям результатов PLATO от других испытаний антитромбоцитарных средств, в частности сравнения
клопидогреля с прасугрелем в TRITON [5]. Тикагрелор также как
прасугрель достоверно уменьшил частоту инфарктов миокарда и тромбозов стентов. Это сопровождалось увеличение числа крупных кровотечений,
не связанных с операциями коронарного шунтирования. Однако применение прасугреля сопровождалось ростом кровотечений, связанных с
этими операциями, всех кровотечений и переливаний крови, а также кровотечений,
угрожающих жизни, и приведших к смерти (фатальных). В результате через 15 мес в TRITON общая смертность
(смертность от всех причин) в группах прасугреля и
клопидогреля оказалась практически одинаковой (соответственно 3.0 и 3.2%).
Напротив, в PLATO отмечена тенденция к уменьшению крупных кровотечений,
связанных с операциями на коронарных артериях, и отсутствовало увеличение
общего числа крупных кровотечений, переливаний крови и кровотечений, угрожающих
жизни, и приведших к смерти (фатальных). Отчасти это объясняется обратимостью
блокады P2Y12, вызываемой тикагрелора.
После прекращения тикагрелора функция тромбоцитов
нормализуется через 2-3 сут, тогда как после клопидогреля и прасугреля
– через 5-10 сут. Это особенно важно в случае оперативного лечения, которое у принимавших тикагрелор может быть
выполнено раньше после его прекращения тикагрелора,
чем после прекращения прасугреля или клопидогреля.
Несмотря
на большую активность тикагрелора частота всех
крупных и угрожающих жизни кровотечений при применении тикагрелора
и клопидогреля была одинаковой.
Именно
отсутствием увеличения кровотечений G.W.Stone в условиях уменьшения инфарктов
миокарда объясняет действие тикагрелора на смертность
от всех причин.
Он отметил, что за предшествовавшие 5 лет в многочисленных испытаниях
при остром коронарном синдроме до PLATO только фондапаринукс
(у консервативно леченных больных ОКС БПST) и бивалирудин
(у больных ОКС ПST, леченных с применением первичного ЧКВ) снизили смертность
от всех причин относительно сравниваемого вмешательства. Эти средства уменьшали
частоты крупных кровотечений, не повышая (но и не уменьшая) частоты инфарктов
миокарда. Тикагрелор «доказал гипотезу кровотечения-ишемия,
продемонстрировав обратное – то, что агент ,
уменьшающий частоту инфарктов миокарда без увеличения общей частоты крупных
кровотечений также способен улучшить выживаемость» [4].
Источники.
1.
Cannon C.P., Harrington R.A., James S., Ardissino
D., Becker R.C., Emanuelsson H., Husted S., Katus H., Keltai M.,
2.
Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow
J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A., the PLATO
Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in
patients with acute coronary syndromes. N
Engl J Med 2009; 361:1045–1057.
3.
Steg Ph.G., James S, Harrington R.A., Ardissino D., Becker R.C., Cannon
C.P., Emanuelsson H., Finkelstein A., Husted S., Katus H., Kilhamn J., Olofsson S., Storey R.F., Weaver D., Wallentin
L., for the PLATO study group. Ticagrelor compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes the
PLATelet Inhibition and patient Outcomes trial. Outcomes in patients with STEM I and planned
PCI. American Heart Association 2009 Scientific Sessions.
4.
Stone
G.W. Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of
care? Lancet, Early Online Publication, 14 Jan 2010,
http://www.thelancet.com. doi:10.1016/S0140-6736(10)60070-0.
5.
Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ruzyllo
W., Gottlieb S., Neumann F.J., Ardissino D., De Servi
S., Murphy S.A., Riesmeyer J., Weerakkody
G., Gibson C.M., Antman E.M.; TRITON-TIMI 38 Investigators. N Engl J Med 2007;
357: 2001-2015.
См. также
Подготовлено Н.А.Грацианским
Размещено 17.01.2010