Свидетельство целесообразности срочной ангиопластики при безуспешной тромболитической терапии у больных с острым инфарктом миокарда: результаты исследования REACT

 

Подготовил И.С.Явелов

 

В ряде случаев тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда (ИМ) со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ не приводит к восстановлению проходимости окклюзированной коронарной артерии. Тактика дальнейшего ведения таких больных еще не определена: в этой ситуации одни врачи предпочитают не предпринимать дальнейших попыток обеспечить реперфузию миокарда, другие верят в эффективность повторного введения фибринолитика, третьи стремятся как можно скорее выполнить “спасающее” (rescue) чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [ангиопластику или стентирование]. В пользу последнего, инвазивного подхода свидетельствуют результаты двух исследований,  выполненные в середине 1990-х годов на небольшом количестве больных [1,2]. Современные рекомендации указывают на целесообразность ЧКВ в пределах 12 ч после безуспешной тромболитической терапии только при наличии угрожающих жизни осложнений, прежде всего тяжелой сердечной недостаточности (отек легких, кардиогенный шок) [3]. Необходимость срочного инвазивного вмешательства у более широкого круга больных, не имеющих свидетельств реканализации коронарной артерии после тромболитической терапии, остается неустановленной [3,4]. При этом одна из основных нерешенных проблем – отсутствие достаточно надежных неинвазивных способов выявления сохраняющейся окклюзии сосуда.

Цель многоцентрового рандомизированного исследования Спасающая Ангиопластика против Консервативного Лечения или Повторного Тромболизиса (Rescue Angioplasty versus Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis – REACT) состояла в сравнении трех указанных подходов к реперфузионному лечению острого ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ у больных с неэффективной тромболитической терапией [5].

Материал и методы.

В исследование включались больные 21-85 лет, получившие аспирин и разрешенный к применению фибринолитик в первые 6 ч после возникновения симптомов ИМ со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (более 0,1 мВ по крайней мере в двух смежных отведениях без учета V₁). Критерием отсутствия реперфузии служило снижение сегмента ST <50% через 90±15 мин после начала тромболитической терапии в отведении с его максимальным исходным смещением вверх от изоэлектрической линии. Необходимым условием являлась также возможность выполнения “спасающего” ЧКВ в пределах 12 ч после начала болевого приступа. Не включали больных с блокадой левой ножки пучка Гиса, весом менее 65 кг, кардиогенным шоком, получивших низкомолекулярный гепарин в предшествующие 12 ч, а также тяжелым атеросклерозом сосудов нижних конечностей, который мог препятствовать пункции бедренной артерии.

Было сформировано три группы больных. В группе повторной тромболитической терапии использовался фибрин-специфичный фибринолитик (алтеплаза или ретеплаза) в сочетании с внутривенной инфузией нефракционированного гепарина на протяжении как минимум 24 ч в дозе, достаточной для удлинения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2,5 раза выше контрольного. Для обеспечения сопоставимости, в группе консервативного лечения (без дальнейших попыток реперфузии) в первые 24 ч также вводился нефракционированный гепарин. В группе инвазивного лечения выполнялись коронарная ангиография и при наличии показаний (сниженный кровоток по коронарной артерии [<3 степени по критериям TIMI], остаточный стеноз  >50%) ЧКВ. По решению врача могли устанавливаться стенты и вводиться блокаторы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. Инвазивное лечение было доступно больным и двух других групп, но только при сохранении боли в грудной клетке, возобновлении болевого синдрома в сочетании с повторными подъемами сегментов ST на ЭКГ, а также развитии кардиогенного шока.

Исследование проводилось в 35 центрах Великобритании, в 19-ти из которых имелась условия для выполнения коронарной ангиографии. Набор больных осуществлялся на протяжении 5 лет (с 1999 по 2004 гг.) и был прекращен преждевременно из-за низкой скорости включения. Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти, повторного ИМ, цереброваскулярных осложнений и тяжелой сердечной недостаточности на протяжении 6 мес. При включении в каждую их групп по 156 больных данное исследование должно было позволить с вероятностью 80% выявить снижение риска совокупности этих событий на 40%. В качестве вторичных конечных точек рассматривали отдельные компоненты первичной конечной точки, в также частоту кровотечений и реваскуляризации миокарда. Решение о наличии учитываемых событий выносили члены независимого комитета, не осведомленные о том, в какую из сравниваемых групп был рандомизирован пациент.

Результаты.

В группу консервативного лечения был рандомизирован 141 больной, в группу повторной тромболитической терапии 142 больных, в группу “спасающего” ЧКВ 144. По демографическим показателям, данным анамнеза, характеру развившегося ИМ и особенностям его лечения группы достоверно не различались. Средний возраст больных составил 61,1±11,0 лет, 79,2% были мужчинами, передняя локализация ИМ отмечена у 42,5%. Медиана времени от начала симптомов до введения первого фибринолитика составила 140 мин, времени “от двери до иглы” – 27 мин. Стрептокиназа использовалась в 59,5% случаев, ретеплаза в 26,5%, алтеплаза в 11,7%, тенектеплаза в 2,3%.

В стационарах, не располагающих возможностью инвазивного лечения,  в группу “спасающего” ЧКВ были рандомизированных 88 из 144 больных (61,1%). При этом медиана времени транспортировки в другое лечебное учреждение составляла 85 мин и в 25% случаев длительность транспортировки превышала 2 ч. Коронарная ангиография была выполнена у 128 человек, ЧКВ оказалась технически невыполнимой или безуспешной у 9, не нуждались в реваскуляризации 13. Стентированию подверглись 68,5% больных, блокатор гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб) вводился у 43,4%. Медиана времени до введения проводника в область поражения коронарной артерии составляла 414 мин, медиана задержки до начала второго этапа реперфузионного лечения в группе “спасающего” ЧКВ в сравнении с группой повторной тромболитической терапии составила 84 мин (при учете времени от начала симптомов 4,6 ч и 3,2 ч соответственно).

Частота клинических исходов за 6 мес наблюдения представлена в таблице.

 

Таблица.
Клинические исходы в первые 6 мес после включения в исследование REACT.

 

Исход	Лечение			Р
	Повторный тромбо-лизис (n=141)	Консервативное лечение (n=141)	“Спасающее” ЧКВ (n=144)
Первичная конечная точка и ее составляющие
Смерть (любая причина)	18 (12,7%)	18 (12,8%)	9 (6,2%)	0,12
Смерть (сердечная причина)	15 (10,6%)	14 (9,9%)	8 (5,6%)	0,26
Повторный ИМ	15 (10,6%)	12 (8,5%)	3 (2,1)	<0,01
Цереброваскулярное осложнение	1 (0,7%)	1 (0,7%)	3 (2,1%)	0,63
Тяжелая сердечная недостаточность	10 (7,0%)	11 (7,8%)	7 (4,9%)	0,58
Сумма указанных событий	44 (31,0%)	42 (29,8%)	22 (15,3)	0,003
Вторичные конечные точки
Крупные кровотечения (в скобках число умерших)	7 (5)	5 (3)	4 (0)	0,65
Мелкие кровотечения (в скобках в месте установки интродьюссера)	10 (3)	8 (0)	33 (28)	<0,001
Потеря крови без выявленного источника	34	33	19	0,12
Реваскуляризация миокарда	33 (23,2%)	29 (20,6%)	19 (13,2%)	0,08*

Примечание: * р=0,05 при использовании теста log-rank.

 

Совокупность неблагоприятных исходов (первичная конечная точка). При учете других факторов риска относительный риск совокупности неблагоприятных исходов в группе “спасающего” ЧКВ в сравнении с группой консервативного лечения составил 0,47 (95% границы доверительного интервала 0,28-0,79; р=0,004), в сравнении с группой повторной тромболитической терапии 0,43 (95% границы доверительного интервала 0,26-0,72; р=0,001). Заметных различий между больными, вошедшими в группы инвазивного лечения и повторного введения фибринолитика, не было (относительный риск 1,09, 95% границы доверительного интервала 0,71-1,67; р=0,69). В группе “спасающего” ЧКВ не было достоверных различий между больными, которые транспортировались в другое лечебное учреждение, и теми, кому вмешательство выполняли “на месте” (16,4 и 14,6% соответственно; р=0,8). Кроме того, по данным регрессионного анализа не было связи между временем выполнения ЧКВ и исходами заболевания. Несмотря на небольшое число наблюдений, частота неблагоприятных исходов у больных с безуспешным ЧКВ (5 из 9 или 55,6%) была достоверно выше, чем при эффективном вмешательстве (11,3%; р=0,007).

Отдельные клинические события. При объединении результатов у больных из групп консервативного лечения и повторной тромболитической терапии, смертность в группе “спасающего” ЧКВ оказалась достоверно ниже (относительный риск 0,48, 95% границы доверительного интервала 0,23-0,99; р<0,05). При учете других факторов риска относительный риск смерти в группе “спасающего” ЧКВ составил 0,42 (95% границы доверительного интервала 0,19-0,94; р<0,04). Вместе в тем, следует учитывать, что данное исследование не предназначалось для оценки влияния лечения на смертность. В группе  “спасающего” ЧКВ достоверно реже регистрировались повторные ИМ: относительный риск в сравнении с группой консервативного лечения составлял 0,33 (95% границы доверительного интервала 0,12-0,93; р=0,04), в сравнении с группой повторной тромболитической терапии 0,23 (95% границы доверительного интервала 0,09-0,62; р=0,004). В группе “спасающего” ЧКВ имелась тенденция к более редкому выполнению реваскуляризации миокарда в ближайшие 6 мес. Единственным достоверным различием по частоте кровотечений являлось более частое возникновение мелких геморрагий в месте пункции бедренной артерии в группе ЧКВ. 

Комментарий.

Таким образом, результаты исследования REACT свидетельствуют об отсутствии пользы от повторного введения фибринолитика при безуспешной тромболитической терапии у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ, оцененной на основании определения степени смещения сегмента ST через 90 мин после начала тромболитической терапии. С другой стороны полученные факты указывают на целесообразность выполнения в этих случаях “спасающего” ЧКВ, по крайней мере, в условиях, когда есть возможность стентирования коронарных артерий и введения блокаторов гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов. При этом практически важно, что для реализации преимущества инвазивного подхода может быть оправдана достаточно длительная (до 2 ч и более) транспортировка больного в стационар с соответствующими возможностями. Однако следует учитывать, что тромболитическая терапия у изученных больных начиналась достаточно рано, а ЧКВ осуществлялось в пределах 12 ч после начала заболевания.

Вместе с  тем, нельзя не заметить, что показания для ЧКВ в проведенном исследовании были шире, чем устранение сохраняющейся окклюзии сосуда, и включали ангиографические признаки неполноценного кровотока по проходимой коронарной артерии, а также наличие остаточного стеноза. С учетом существенной задержки между выявлением неинвазивного свидетельства безуспешности тромболитической терапии и ЧКВ не исключено, что в этот период времени у части больных проходимость коронарной артерии восстановилась. Соответственно, в целом представляется, что предложенный подход больше соответствует концепции “помогающего” (facilitated) ЧКВ.

Однако, как бы то ни было, число больных в исследовании REACT, прерванном досрочно, было небольшим и для определенного суждения о месте “спасающего” ЧКВ в лечении острого ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ необходимы более крупные клинические испытания.

 

Литература.

1.     Ellis S.G., da Silva E.R., Heyndrickx G. et al. Randomized comparison of rescue angioplasty with conservative management of patients with early failure of thrombolysis for acute anterior myocardial infarction. Circulation 1994; 90: 2280-2284.

2.     Ross A.M., Lundergan C.F., Rohrbeck S.C. et al. Rescue angioplasty after failed thrombolysis: technical and clinical outcomes in a large thrombolysis trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1511-1517.

3.     Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004; 44: E1-E211.

4.     Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation: The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24: 28-66.

5.     Gershlick A.H., Stephens-Lloyd A., Hughes S. et. al. Rescue Angioplasty after Failed Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2005; 353: 2758-2768.