У
больных диабетом розиглитазон увеличивает риск
инфаркта миокарда и смерти от сердечнососудистых причин.
Так
как причиной смерти большинства больных сахарным диабетом являются
сердечнососудистые (макрососудистые) осложнения, средства, предназначенные для длительного лечения этих больных
должны быть хорошо характеризованы в отношении влияния на риск
неблагоприятных сердечнососудистых событий.
Розиглитазон - представитель класса тиазолидиндионов
(другое, допущенное к клиническому применению средство этого класса – пиоглитазон). Лекарства этой группы предназначены для
снижения уровня глюкозы у больных диабетом 2-го типа. Тиазолидиндионы
являются агонистами рецептора, активируемого пролифератором
пероксисом гамма (PPAR-g). Рецепторы PPAR-g - это ядерные факторы
транскрипции, которые активируются лигандами и в свою
очередь активируют экспрессию генов, влияющих на обмен глюкозы и липидов.
Активирование PPAR-g сопровождается увеличением
чувствительности периферических тканей к инсулину и вследствие этого -
снижением уровня глюкозы.
Несмотря
на высокую стоимость, розиглитазон (Авандия, ГлаксоСмитКлайн) широко
используется у больных диабетом за рубежом. Однако испытания розиглитазона, результаты которых дали
основание разрешить применения препарата для лечения диабета не были
достаточно крупными для выявления его влияния на сердечнососудистые события.
S.E.Nissen и K.Wolski выполнили метаанализ результатов
доступных испытаний розиглитазона с целью
установления его влияния на риск таких событий как инфаркт миокарда и смерть от
сердечнососудистых причин. Данные этого метаанализа
опубликованы (пока в электронном виде) в Медицинском Журнале Новой Англии [1].
Ниже приводится перевод резюме этой публикации.
«Розиглитазон широко используется для больных сахарным
диабетом 2-го типа, но его влияние на заболеваемость сердечнососудистыми
заболеваниями и смертность от них не установлено.
Методы.
Мы
выполнили поиски в опубликованной литературе, на Интернет-сайте
Администрации по пищевым продуктам и лекарствам, и в регистре клинических
испытаний, поддерживаемом производителем этого лекарства (GlaxoSmithKline). В число критериев для включения в наш
метаанализ входили продолжительность испытания более 24 недель, использование рандомизированной контрольной группы, не получавшей розиглитазон, и наличие данных по таким исходам, как
инфаркт миокарда и смерть от сердечнососудистых причин. Из 116 потенциально
подходивших исследований 42 соответствовали критериям включения. Мы свели в
таблицу все случаи возникновения инфаркта миокарда и смерти от сердечнососудистых
причин.
Результаты.
Данные объединялись с помощью модели фиксированных
эффектов. В 42 испытаниях средний возраст пациентов был приблизительно 56 лет и
средний уровень гликированного гемоглобина был
приблизительно 8.2%. В группе розиглитазона по
сравнению с контрольной группой отношение шансов для инфаркта миокарда было
1.43 (95% доверительный интервал 1.03 до 1.98; р = 0.03), а отношение шансов для смерти от
сердечнососудистых причин было 1.64 (95% доверительный интервал 0.98 to 2.74; р = 0.06).
Заключение.
Розиглитазон ассоциировался с достоверным увеличением риска инфаркта миокарда, и с
увеличением риска смерти от сердечнососудистых причин, имевшим пограничную
значимость. Наше исследование было ограничено отсутствием доступа к
оригинальным исходным данным, которые позволили бы осуществить анализ времени
наступления событий. Несмотря на эти ограничения пациенты и те, кто
предоставляет медицинскую помощь, должны принимать во внимание потенциал
(возможность) серьезных нежелательных (побочных) сердечнососудистых эффектов
лечения диабета типа 2 розиглитазоном».
Некоторые другие
сведения из публикации [1].
Таблица
1.
Частоты инфарктов миокарда и случаев смерти от сердечнососудистых причин
|
Испытание |
Группа |
Контрольная |
Отношение
шансов |
р |
|
Число
событий/ |
||||
|
Инфаркт |
|
|
|
|
|
Все мелкие |
44/10,280 (0.43) |
22/6105 (0.36) |
1.45 (0.88–2.39) |
0.15 |
|
DREAM |
15/2,635 (0.57) |
9/2634 (0.34) |
1.65 (0.74–3.68) |
0.22 |
|
ADOPT |
27/1,456 (1.85) |
41/2895
(1.44) |
1.33
(0.80–2.21) |
0.27 |
|
Все |
|
1.43
(1.03–1.98) |
0.03 |
|
|
Смерть |
|
|
|
|
|
Все мелкие |
25/6,557 (0.38) |
7/3700 (0.19) |
2.40 (1.17–4.91) |
0.02 |
|
DREAM |
12/2,365 (0.51) |
10/2634 (0.38) |
1.20 (0.52–2.78) |
0.67 |
|
ADOPT |
2/1,456 (0.14) |
5/2854
(0.18) |
0.80
(0.17–3.86) |
0.78 |
|
Все |
|
1.64
(0.98–2.74) |
0.06 |
|
Сходство
отношений шансов при сравнении с другими лекарствами и плацебо (табл.2)
указывает на то, что повышенный риск, ассоциируемый с розиглитазоном
не был обусловлен наличием защитного действия у лекарств сравнения.
Таблица
2.
Риск инфаркта миокарда и смерти от сердечнососудистых причин
у больных, получавших розиглитазон,
по отношению к некоторым лекарствам сравнения
|
Лекарство
сравнения |
Отношение
шансов |
р |
|
Инфаркт
миокарда |
|
|
|
Метформин |
1.14
(0.70–1.86) |
0.59 |
|
Сульфонилмочевина |
1.24 (0.78–1.98) |
0.36 |
|
Инсулин |
2.78 (0.58–13.3) |
0.20 |
|
Плацебо |
1.80 (0.95–3.39) |
0.07 |
|
Все лекарства сравнения |
1.43 (1.03–1.98) |
0.03 |
|
Смерть |
|
|
|
Метформин |
1.13
(0.34–3.71) |
0.84 |
|
Сульфонилмочевина |
1.42
(0.60–3.33) |
0.43 |
|
Инсулин |
5.37
(0.51–56.52) |
0.16 |
|
Плацебо |
1.22
(0.64–2.34) |
0.55 |
|
Все лекарства сравнения |
1.64 (0.98–2.74) |
0.06 |
Метаанализ
включал группу относительно краткосрочных испытаний (24-53 недели). Отношение
шансов для этой группы испытаний было сходным с полученным
в метаанализе в целом. Таким образом, у
предрасположенных больных даже относительно кратковременная терапия розиглитазоном способна провоцировать инфаркт миокарда.
Механизм
явного увеличения инфарктов миокарда и сердечнососудистой смерти остается
неясным. Возможным фактором может быть неблагоприятное действие на липиды
крови. Согласно одобренной FDA инструкции по применению
розиглитазона отмечено, что в группе принимавших
препарат в течение 26 недель наблюдалось повышение холестерина липопротеинов
низкой плотности на 18.6% по отношению к группе принимавших плацебо [2]. К
другим возможным свойствам розиглитазона,
потенциально способствующим неблагоприятным сердечнососудистым исходам,
относятся повышение у предрасположенных больных риска сердечной недостаточности
(присуще и другим тиазолидиндионам) и анемии [2,
3].
Агонисты
PPAR производят комплексные биологические эффекты, обусловленные
активированием или подавлением десятков генов. Биологическое действие
белков-мишеней большинства генов, на которые оказывают влияние агонисты PPAR остается неизвестным. При создании и исследовании
других агентов этого класса наблюдались различные, кажущиеся несвязанными, токсические
эффекты, включая рак, рабдомиолиз и нефротоксичность [4]. Тиазолидиндион
троглитазон был изъят из клинической практики в связи
со случаями тяжелого поражения печени. Поэтому нельзя исключить, что при
применении агонистов PPAR у больных возможны многие
неожиданные токсические эффекты.
Заявление
Американских Коллегии Кардиологов (АКК), Ассоциации
Диабета (ААД)
и Ассоциации Сердца (ААС)
АКК, ААД
и ААС опубликовали краткое заявление в связи со
статьей «Влияние розиглитазона на риск инфаркта
миокарда и смерти от сердечнососудистых причин» [5]. Основные его положения
следующие. «… исследование заслуживает
серьезного обдумывания. Общий уровень риска, ассоциируемого с розиглитазоном, представляется небольшим, но, тем не менее,
к нему следует отнестись внимательно. Больные, использующие это лекарство,
должны обсудить наиболее правильный способ поведения с тем, «кто предоставляет
им медицинскую помощь». Больные не
должны прекращать прием никакого из прописанных медикаментов без обсуждения
этого с лицом, «предоставляющим медицинскую помощь».
Предостережение о безопасности (safety alert) препарата Авандия
управления по пищевым продуктам и лекарствам США.
Управление (администрация) по пищевым продуктам и
лекарствам США (FDA),
среагировав на метаанализ S.Nissen и
соавт., выпустило предостережение о безопасности (safety
alert) препарата Авандия
[6]. Ниже приводятся основные положения этого предостережения.
Управление (администрация) по пищевым продуктам и
лекарствам США (FDA) осведомлено
о потенциальных проблемах с безопасностью препарата Авандия
(розиглитазон), лекарства, одобренного для лечения
диабета типа 2.
Данные о безопасности из контролированных клинических
испытаний показали, что у больных, принимающих Авандию,
имеется потенциально значимое увеличение риска сердечных атак [острых
коронарных синдромов, инфарктов миокарда] и случаев имеющей отношение к сердцу
(heart related) смерти.
Однако другие опубликованные и неопубликованные данные из длительных испытаний Авандии, включая предварительный анализ данных испытания RECORD (крупное, проводимое в
настоящее время открытое испытание) и неопубликованный
повторный анализ данных DREAM (проведенное ранее плацебо
контролированное, рандомизированное испытание), дали противоречащие свидетельства
о риске среди больных, леченных Авандией.
Больные, принимающие Авандию,
особенно те, кто имеет заболевание сердца
или у кого высок риск сердечной атаки [инфаркта миокарда], должны
обсудить эту новую информацию со своим врачом, рассматривая возможные варианты
лечения их диабета 2-го типа.
Анализ всех имеющихся данных продолжатся. FDA не подтверждило клиническое значение сообщения о повышенном
риске в контексте других исследований. Ожидающие ответа
вопросы включают вопрос о том, связано ли применение другого одобренного
средства из того же класса лекарств, пиоглитазона с
меньшим, таким же, или большим риском. Кроме того, существует риск,
обусловленный переходом больных диабетом с одного лечения на другое даже в
отсутствии специфической опасности, ассоциируемой с определенным лечением. По
этим причинам FDA в настоящее время не предписывает
спонсору лекарства ГлаксоСмитКлайн
предпринять какое либо специфическое действие [6].
FDA предоставляет эту информацию лицам, назначающим (прописывающим) лекарства,
чтобы они (а также их пациенты) могли принять индивидуализированные решения о
лечении.
Отмечено также, что в 2006 году в инструкцию к Авандии добавлено предупреждение о возможном увеличении
сердечных атак и связанной с сердцем боли в груди у отдельных людей,
использующих Авандию. Это новое предупреждение было
основано на результатах контролированного клинического испытания у больных с
застойной сердечной недостаточностью.
В заключение сообщается, что недавно производитель Авандии представил FDA обобщенный
анализ (метаанализ) 42 рандомизированных контролированных клинических
испытаний, в которых у больных диабетом типа 2 Авандия
сравнивалась или с плацебо, или с другими антидиабетическими
средствами. Обобщенный анализ дал основание предположить, что риск сердечных
атак и других, связанных с сердцем неблагоприятных явлений, у больных,
получавших кратковременное лечение Авандией, на
30-40% больше, чем у больных, леченных плацебо или получавших другую антидиабетическую терапию. В случае подтверждения эти
данные вызовут существенную обеспокоенность, так как у больных диабетом риск
заболеваний сердца и так уже повышен [6].
Литература.
1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial
infarction and death. N Engl J Med 2007; 356. http://www.nejm.org, accessed
2. Avandia (rosiglitazone
maleate) tablets: prescribing information.
3. Nesto R.W., Bell D., Bonow R.O., et al. Thiazolidinedione
use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from
the American Heart Association and American Diabetes Association: October 7,
2003. Circulation 2003; 108:
4. El-Hage J. Peroxisome
proliferator-activated receptor (PPAR) agonists:
preclinical and clinical cardiac safety considerations.
5.
Statement from
the
1.
FDA Issues Safety Alert on Avandia.
FDA News. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01636.html
Подготовлено Н.А.Грацианским
.| Дата обновления: 31/05/07
|