|
|
|
|
Статин |
Розува |
Симва |
Права |
Аторва |
|
Число рецептов (миллионы) |
5.2 |
29.8 |
15.0 |
72.9 |
|
Число сообщений |
145 |
381 |
52 |
315 |
|
Продолжительность (дни) |
69.8±7.8† |
731.3±68.4† |
744.7±228.7† |
368.8±46.0† |
† - p<0.001 по отношению к розувастатину.
Из обсуждения статьи [6].
При любом виде сравнения с другими статинами ассоциация розувастатина (препарата Крестор) с составной конечной точкой (сообщение о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии, или почечная недостаточность) была более выраженной. Повышенная частота сообщений, связанных с применением розувастатина, относительно 3 наиболее широко используемых в США статинов отмечена и для других категорий нежелательных явлений, включая серьезные события, токсичность для печени, и токсичность для мышц без рабдомиолиза.
Подход, примененный в настоящем анализе, использует преимущество системы сообщений о побочных эффектах FDA, которая охватывает группы пациентов, принимающих лекарство («подвергаемых экспозиции к нему») в «реальной жизни». Этим преодолевается ограниченность контролированных исследований, в которые обычно не включаются люди, которые могут быть предрасположены к определенному побочному явлению и которые тем не менее с большой степенью вероятности будут принимать лекарство после того, как оно поступит в продажу. Премаркетинговые (т.е. выполняемые до разрешения широкого применения лекарства у людей и начала его продаж) часто не имеют достаточной мощности (т.е. числа включенных пациентов и длительности наблюдения), чтобы выявить некоторые относительно редкие нежелательные события.
С другой стороны, при интерпретации представленных результатов следует учитывать ограничения анализа сообщений о нежелательных событиях. Прежде всего анализируются частоты сообщений о событиях, а не истинные частоты событий. В клинической практике имеется тенденция сообщать не о всех событиях. Причем вероятность сообщения о серьезном событии гораздо выше, чем об умеренно выраженном. Поэтому регистрируется меньше событий, чем их происходит в действительности, а среди регистрируемых относительно преобладают серьезные события.
Ретроспективный характер анализа не позволяет каким то образом подтвердить причинную связь между событием и принимаемым лекарством и оценить действие возможных других факторов.
Важным осложняющим моментом является и то, что в разные периоды времени настороженность по отношению к некоторым, связанным с приемом лекарства, явлениям может быть разной. Например, очень низкая частота сообщений о мышечных неблагоприятных явлениях на протяжении первого года применения правастатина и симвастатина может объясняться нераспознаванием этих осложнений тогда, когда о них было еще очень мало известно. Низкая частота сообщений о событиях, связанных с аторвастатином в первый год его продаж могла объясняться преимущественных использованием сравнительно невысокой дозы 10 мг/сут. С другой стороны, на частоте сообщений о розувастатине могло сказаться общее настроение в обществе, созданное преданием огласке различных предостережений о возможных опасностях его применения.
Заключение статьи [6].
Проведенный анализ порождает сомнения в безопасности розувастатина в диапазоне доз, используемых в обычной клинической практике. Развитие рабомиолиза и почечной токсичности относительно рано после начала терапии (в среднем в пределах первых 12 недель) позволяет предполагать, что бдительное наблюдение в начальный период лечения, направленное на выявление нежелательных эффектов, может способствовать уменьшению риска токсичности при использовании розувастатина.
В настоящее время представляется разумным использовать другие статины как терапию первой линии, начинать лечение с низких доз, предусматривать возможность комбинированной терапии (например, использование комбинации статина и эзетимайба), и внимательно выявлять нежелательные (побочные) явления, если используется розувастатин.
Комментарии к результам анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт.
Статья A.A.Alsheikh-Ali и соавт. сопровождена комментарием S.M.Grundy «Проблема безопасности статинов. Где мы находимся?» [1]. Основным вопросом, возникающим в связи статьей Alsheikh-Ali и соавт. и ее выводами, S.M.Grundy считает следующий: «Могут ли при выборе статина данные сообщений о нежелательных явлениях перевесить данные других источников [подразумеваются рандомизированные испытания с клиническими и суррогатными конечными точками, позволяющие высказывать суждение и обезопаности], при том, что абсолютная частота сообщений о всех статинах очень мала»? По его мнению сообщения о нежелательных явлениях ценны только как сигналы о возможной токсичности лекарства. Они гораздо менее полезны ля количественной оценки относительного риска разных лекарств одного класса. Проблематичным считает S.M.Grundy и объединение в одну конечную точку таких разных по клиническому значению событий как тяжелая миопатия и явно доброкачественная форма протеинурии [1].
S.M.Grundy опирался на разбор проблемы, сделанный FDA в связи с обращением Public Citizen [5]. В соответствующем документе FDA (которое уже располагала данными анализа Alsheikh-Ali и соавт.) отмечается, что абсолютная частота сообщений об осложнениях при применении статинов очень мала. Частота таких сообщений, касающихся розувастатина, отличается от их частоты при применении других статинов на величину, очевидно не имеющую практического значения, и существенно меньшую той, которая отмечалась при использовании церивастатина [5].
Кроме того, FDA отметила, что при сравнении безопасности разных лекарств по данным сообщений о побочных реакциях необходимо учитывать ограничения этого подхода [5]. Эти ограничения (кстати вполне осознаваемые A.A.Alsheikh-Ali и соавт. и упоминаемые в их статье) обусловлены следующим.
1. Частоты сообщений могут не отражать реальной встречаемости частоты событий. Доля общего числа осложнений, о которых сообщается, может изменяться постоянно изменяется и поддается только приблизительной оценке, соответственно и общая частота осложнений – событий может быть оценена только приблизительно. Истинное число людей, подвергаемых действию лекарства не может быть точно подсчитано измерено так как данные о рецептах не отражают ни общего числа принимающих лекарство больных больных, ни длительности лечения.
2. Качество сообщений также неодинаково, и оно существенно ограничивает возможность установить, действительно ли лекарство было причиной события.
3. На частоту сообщений влияют многие факторы. Сами эти факторы и выраженность их влияния могут быть разными в разные периоды времени. В частности, розувастатин – первый статин, разрешенный к применению в «постцеривастатиновую эру». На частоте сообщений о случаях поражения мышц при его применении не могла не сказаться общая настороженность в отношении миопатии после отзыва церивастатина.
4. При оценке частоты сообщений о нежелательных эффектах лекарств в периоде постмаркетинга следует учитывать отсутствие какой либо контрольной группы с близким риском развития подобных осложнений. Это не позволяет сделать определенное однозначное заключение о причинной роли лекарства в происхождении тех или иных явлений.
Нельзя не отметить, что несмотря на все приведенные выше ограничения, FDA всячески стимулирует сообщения о нежелательных явлениях о применении лекарств. Именно эти сообщения и были основанием для отзыва церивастатина, потенциально опасные свойства которого не были выявлены в довольно крупных и длительных рандомизированных премаркетинговых испытаниях.
Так же как и авторы статьи, эксперты FDA признают основным достоинством сообщений о побочных явлениях то, что они исходят из повседневной практики использования лекарств (их применения в «реальной жизни» [5].
Вотношении розувастатина заключение FDA было следующим. «Выполненный нами обзор имеющихся данных (включая доклинические, премаркетинговые исследования, клинические испытания 4 фазы, и постмаркетинговые сообщения о нежелательных явлениях) показывает, что применение Крестора не связано с риском токсичности для мышц, большим, чем применение других одобренных статинов. Что касается токсичности для почек, то убедительных свидетельств того, что применение розувастатина связано с риском серьезного повреждения почек, нет» [5].
Тем не менее компании АстраЗенека было предложено внести в инструкцию к препарату Крестор следующие ниже положения.
Розувастатин –добавления к инструкции - вкладышу (требование FDA). В клинических испытаниях частота возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастала при использовании розувастатина в дозах, превосходящих рекомендуемые (5-40 мг). При применении в широкой практике (период постмаркетинга) сообщалось о влиянии на скелетные мышцы, например, неосложненной миалгии, миопатии и редко рабдомиолизе у больных, лечившихся ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, в том числе и розувастатином. Как и при других ингибиторах ГМГ КоА редуктазы, сообщения о рабдомиолизе на розувастатине редки, но частота их возрастает при использовании наивысшей дозы (40 мг). Факторами, которые могут предрасполагать к миопатии при применении ингибиторов ГМГ КоА редуктазы относятся возраст ≥65 лет, гипотиреоидизм и почечная недостаточность.
Знакомство с данными анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт. дало основание S.M.Grundy высказать следующие положения, касающиеся проблемы безопасности розувастатина и безопасного применения статинов вообще. Во первых токсичность розувастатина существенно ниже токсичности церивастатина. Во вторых, абсолютная частота тяжелой миопатии при применении розувастатина очень низка, почти так же низка, как и при применении других статинов. В третьих, если развивается тяжелая миопатия, то это часто происходит при наличии условий, повышающих ее риск. Вероятно, что тяжелая миопатия может быть предотвращена при соблюдении рекомендаций Американских Ассоциации Сердца, Коллегии Кардиологов и Национального Института Сердца, Легких и Крови [7]. В четвертых, выбор конкретного статина и его дозы должен зависеть от нескольких факторов, включая требуемую для достижения рекомендуемого целевого уровня степень снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, стоимость, и возможность взаимодействия принимаемых человеком лекарств. В пятых, ответственность врачей – знать и понимать профиль побочных эффектов каждого лекарства, которое они используют в клинической практике чтобы при выборе конкретного лекарства и его дозы должным образом сбалансировать достигаемые пользу и риск. В шестых, дозы статинов не должны превосходить те, которые достаточны для достижения современных целей терапии. У людей с повышенным риском миопатии может быть рассмотрена возможность использования комбинации низких доз холестерин снижающих лекарств.
И, наконец, S.M.Grundy представляется «мудрым» (wise) информировать врачей о позиции FDA по розувастатину, что мы и делаем, размещая на сайте этот материал.
Литература и другие источники информации.
1.
Grundy S.M. The Issue of Statin Safety Where do We Stand? Circulation
2005;111:●●●-●●●.
2.
The statin wars: why AstraZeneca must retreat. Lancet 2003; 362: 1341.
3.
Wolfe S.M. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval.
Lancet 2004; 363: 2189-2190.
4.
Rate of kidney damage in Crestor patients is 75 times higher than in patients
taking other cholesterol drugs. www.citizen.org/hot_issues/issue.cfm?ID=926
5.
Galson S.K. Re: Docket No. 2004P-0113/CP1. Department f Health and Human Services.
Available at http://www.fda.gov/cder. Accessed
6.
Alsheikh-Ali A.A., Ambrose M.S., Kuvin J.T., Karas R.H. The Safety of
Rosuvastatin as Used in Common Clinical Practice. A Postmarketing Analysis.
Circulation 2005; 111:0000-0000.).
7. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Asso ciation; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002; 106:1024–1028.
Примечания.
В 2007 году закончено довольно длительное испытание розувастатина (препарат Крестор) у больных старшего возраста с сердечной недостаточностью ишемического происхождения CORONA. В нем розувастатин в низкой дозе (10 мг/сут) оказался безопасным.
В 2008 году опубликованы результаты испытания JUPITER, в котором розувастатин применялся в дозе 20 мг/сут у людей без явного сердечнососудистого заболевания с повышенным уровнем С-реактивного белка и ХСЛНП менее 3.4 ммоль/л. Медиана продолжительности приема розувастатина – 1.9 года. Увеличения мышечных симптомов по сравнению с группой плацебо не отмечено. В группе рандомизированных к розувастатину было больше новых случаев диабета.
[*] Подготовлено Н.А.Грацианским.
|
|
Дата обновления:
15/08/05 |