Влияние величины (выраженности) снижения уровней липидов
на риск повышения печеночных ферментов, рабдомиолиза
и рака [1].

Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials [1]

Цели.
Мы предприняли попытку оценить взаимоотношение между величиной (выраженностью, степенью) снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) и частотой обнаружения повышенных уровней печеночных ферментов, рабдомиолиза и рака.

Предпосылки.
Хотя часто высказывалось предположение, что нежелательные события, связанные с применением статинов, пропорциональны степени снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, это предположение не было подтверждено.

Методы.
Подсчитаны нежелательные события, о которых было сообщено в крупных проспективных рандомизированных испытаниях статинов. Взаимосвязь между снижением ХСЛНП и частотой обнаружения повышенных печеночных ферментов печени, рабдомиолиза, и рака на 100000 человеко-лет была оценена с использованием взвешенной унивариантной регрессии. 

Результаты.
В 23 группах (частях испытаний), в которых применялось лечение статинами и наблюдение осуществлялось в течение 309506 человеко-лет, не было достоверной связи между снижением ХСЛНП в процентах и частотой повышенных печеночных ферментов (R² <0.001, p = 0.91) или рабдомиолиза  (R² = 0.05, p = 0.16). Близкие (подобные) результаты получены в отношении абсолютного снижения или достигнутых уровней ХСЛНП. В противоположность этому, на каждые 10% снижения ХСЛНП, частоты повышенных ферментов печени увеличивались достоверно с увеличением доз (при более высоких) дозах статинов. Дополнительные анализы продемонстрировали достоверную обратную ассоциацию между частотой возникновения рака и достигнутыми уровнями ХСЛНП (R² = 0.43, p = 0.009), однако такой ассоциации не было продемонстрировано с процентным снижением ХСЛНП (R² = 0.09, p = 0.92) или абсолютным снижением ХСЛНП (R² = 0.05, p = 0.23).

Заключение (выводы).
Риск ассоциированного со статинами повышения ферментов печени или рабдомиолиза не связан с величиной снижения ХСЛНП. Однако риск рака достоверно ассоциируется с более низкими достигнутыми уровнями ХСЛНП. Эти результаты предполагают, что специфичные для препарата и дозы эффекты являются более важными детерминантами печеночной и мышечной токсичности, чем величина снижения ХСЛНП. Более того, сердечнососудистая польза от низких достигнутых уровней ХСЛНП может быть частично устранена увеличенным риском рака.

Objectives: We sought to assess the relationship between the magnitude of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) lowering and rates of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer.

Background: Although it is often assumed that statin-associated adverse events are proportional to LDL-C reduction, that assumption has not been validated.

Methods: Adverse events reported in large prospective randomized statin trials were evaluated. The relationship between LDL-C reduction and rates of elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, and cancer per 100,000 person-years was assessed using weighted univariate regression.

Results: In 23 statin treatment arms with 309,506 person-years of follow-up, there was no significant relationship between percent LDL-C lowering and rates of elevated liver enzymes (R² <0.001, p = 0.91) or rhabdomyolysis (R² = 0.05, p = 0.16). Similar results were obtained when absolute LDL-C reduction or achieved LDL-C levels were considered. In contrast, for any 10% LDL-C reduction, rates of elevated liver enzymes increased significantly with higher statin doses. Additional analyses demonstrated a significant inverse association between cancer incidence and achieved LDL-C levels (R² = 0.43, p = 0.009), whereas no such association was demonstrated with percent LDL-C reduction (R² = 0.09, p = 0.92) or absolute LDL-C reduction (R² = 0.05, p = 0.23).

Conclusions: Risk of statin-associated elevated liver enzymes or rhabdomyolysis is not related to the magnitude of LDL-C lowering. However, the risk of cancer is significantly associated with lower achieved LDL-C levels. These findings suggest that drug- and dose-specific effects are more important determinants of liver and muscle toxicity than magnitude of LDL-C lowering. Furthermore, the cardiovascular benefits of low achieved levels of LDL-C may in part be offset by an increased risk of cancer.

 

 

Литература

Alsheikh-Ali A.A., Maddukuri P.V., Han H., Karas R.H. Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 409-418.

 

 

 

 

_________________________________________________

 

 

A.A. Alsheikh-Ali - сотрудник Исследовательского Института Молекулярной Кардиологии Медицинского центра Tufts-Новой Англии и медицинской школы Университета Tufts в Бостоне, США. Автор ряда публикаций по безопасности лекарств, влияющих на липиды. К публикациям, в которых A.A. Alsheikh-Ali был первым автором также относятся статьи о безопасности розувастатина; о побочных явлениях при терапии фибратами; о нежелательных эффектах при сочетании терапии статином и лекарствами, снижающими уровень глюкозы (тиазолидиндионы, метформин, препараты сульфанил мочевины, инсулин, акарбоза); о частоте достижения целевых уровней липидов в общей популяции пациентов с эквивалентами коронарной болезни сердца; о частоте низкого холестерина липопротеинов высокой плотности, среди больных КБС и ее эквивалентами с контролируемым уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, в том числе и под влиянием статинов.

В связи с публикацией анализа данных о безопасности розувастатина (препарат Крестор), выполненного лабораторией R.H.Karas для FDA, и давшего неблагоприятный для этого статина результат, был обозначен как «малоизвестный доктор» в заметке под рекламу препарата Крестор в журнале Кардиология.