Риск, сопряженный с терапией статинами. Систематический обзор рандомизированных клинических испытаний.

Risks Associated With Statin Therapy. A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials

 

 

Подготовлено Н.А.Грацианским.

 

 

В журнале Circulation опубликован обзор, суммирующий сведения о побочных явлениях, наблюдавшихся в рандомизированных испытаниях, в которых препараты группы статинов сравнивались с плацебо [1]. Авторы обзора отмечают, что влияние статинов на сердечнососудистые заболевания и их осложнения хорошо изучено, но меньше известно о величине риска, связанного с их применением. Различные ретроспективные анализы безопасности статинов, основанные на данных наблюдения уже после внедрения в практику (постмаркетингового наблюдения), концентрировались преимущественно на рабдомиолизе, а не на всем спектре мышечных и печеночных побочных явлений. Полная оценка побочных явлений терапии статинами в литературе практически отсутствует. Соответственно, они предприняли попытку восполнить этот пробел на основании данных опубликованных рандомизированных испытаний.

Ниже приводится перевод резюме этого обзора.

 

«Предпосылки. Хотя статины уменьшают риск сердечнососудистых событий, сомнения о побочных эффектах могут удерживать врачей от назначения этих препаратов. Мы выполнили систематический обзор рандомизированных испытаний статинов, чтобы количественно оценить риск скелетномышечных, почечных и печеночных осложнений, ассоциирующихся с терапией.

Методы и результаты. Основные испытания статинов были идентифицированы с помощью электронного поиска базы данных MEDLINE с 1966 по декабрь  2005 г. Мы отобрали сообщения на английском языке об испытаниях у взрослых с документированной гиперлипидемией, включавших ≥100 пациентов, в которых использовался двойной слепой метод и случайное распределение в группы. В этих испытаниях сравнивались статин и плацебо, и в сообщениях о них содержались данные о миалгии, повышениях креатинкиназы, рабдомиолизе, повышениях трансаминазы, и прекращениях участия из-за побочных нежелательных явлений.

Среди 74 102 человек включенных в 35 испытаний (длительность наблюдения от 1 до 65 месяцев), терапия статинами (с исключением церивастатина) не сопровождалась достоверным абсолютным увеличением риска миалгий (разница в риске на 1000 пациентов [РР – RD - risk difference difference/1000 patients] 2.7; 95% доверительный интервал [ДИ], –3.2 - 8.7), повышений креатинкиназы (РР 0.2; 95% ДИ, –0.6 - 0.9), рабдомиолиза  (РР 0.4; 95% ДИ, –0.1 - 0.9), или прекращений из-за любого нежелательного явления (РР –0.5; 95% ДИ, –4.3 - 3.3). Абсолютный риск повышения трансаминаз был достоверно выше при терапии статинами (РР 4.2; 95% ДИ, 1.5 - 6.9).

Заключение. На основании данных, доступных из опубликованных клинических испытаний, при сравнении с плацебо терапия статинами ассоциируется с небольшим избыточным риском повышения трансаминаз, но не миалгий, повышений креатинкиназы, рабдомиолиза, или прекращений лечения. Необходимо дальнейшее изучение, чтобы выяснить насколько результаты этих опубликованных клинических испытаний близки к тому, что происходит в рутинной практике, особенно у больных более старшего возраста, с более тяжелыми сопутствующими состояниями, или получающих более высокие дозы статинов чем большинсво больных в клиничеких испытаниях».

 

Некоторые другие сведения из публикации.

 

Таблица.
Число включенных в анализ испытаний (по индивидуальным статинам),
и количество больных в группах вмешательства и плацебо.

Статин	Число испытаний	Включено пациентов
		Всего	Статин	Плацебо
Аторвастатин	5	12148	6572	5576
Флувастатин[*]	4	2295	1304	991
Ловастатин	9	17178	11294	5884
Правастатин	8	15262	7918	7344
Розувастатин	4	835	631	204
Симвастатин	7	26649	13728	12921

 

Отдельные характеристики учитывались не во всех испытаниях и, соответственно, не у всех пациентов. В частности, сведения о наличии или отсутствии миалгии имеются в отношении 48138, повышениях креатинкиназы -  41457, повышениях трансаминаз - 62184 пациентов. Что касается отдельных статинов, достоверно большие значения чем при применении плацебо были получены по миалгиям у аторвастатина (соответственно 5.1 и 1.6%, р=0.04), у флувастатина и ловастатина по повышениям трансаминаз,

При сравнении с плацебо на розувастатине были большими частоты миалгий, повышений креатинкиназы и рабдомиолиза. Различия не достигали статистической значимости, но число пациентов, включенных в испытания розувастатина было малым (табл.), что существенно снизило возможность выявить достоверное изменение.

В длительных испытаниях длительностью 1 год и более (всего 19) с плацебо сравнены аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, и симвастатин. Отдельное рассмотрение данных этих длительных испытаний дало практически такой же результат, что и весь анализ в целом.

Испытаний розувастатина такой длительности не было.

Авторы подчеркивают, что рабдомиолиз примерно в 60% случаев был связан с взаимодействием статинов и одновременно применяемых других лекарств. И это несмотря на то, что в контролированных испытаниях стараются избегать использования средств, способствующих проявлению потенциально неблагоприятных эффектов статинов. В частности, авторы специально обращают внимание на то, что их данные относятся к контингенту пациентов, редко использовавших фибраты.

Частоты событий, которые приводятся в этом систематическом обзоре, относятся к пациентам с характеристиками, близкими к характеристикам больных, включавшихся в клинические испытания, и получены в условиях тщательного врачебного наблюдения. В клинические испытания включались пациенты более молодого возраста и более «здоровые», чем те, кто встречается в рутинной медицинской практике.

Имеющиеся данные не позволили провести анализ зависимости побочных явлений от дозы препаратов.

Заключение авторов. Наши результаты подтверждают, что использование статинов у подобранных для клинических испытаний пациентов ассоциируется с низкой частотой нежелательных побочных событий.

 

Литература.

1.    Kashani A., Phillips C.O., Foody J.A.M., Wang Y., Mangalmurti S., Ko D.T., Krumholz H.M. Risks Associated With Statin Therapy. A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation 2006; 114: 2788-2797.