Влияние римонабанта на прогрессирование атеросклероза у пациентов с абдоминальным ожирением и заболеванием коронарных артерий (коронарной болезнью) Рандомизированное контролированное испытание

Effect of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis in Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease. The STRADIVARIUS Randomized Controlled Trial.  

Доложены и опубликованы результаты изучения влияния антагониста каннабиноидных рецепторов римонабанта (см. 1,  2,  3) на динамику коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ниже приводится перевод резюме соответствующей публикации [1].

«Контекст.
Абдоминальное ожирение ассоциируется с метаболическими нарушениями (ненормальностями) и увеличенным риском атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний. Однако ни одна из стратегий лечения ожирения не продемонстрировала способности замедлить прогрессирование коронарной болезни.

Цель.
Определить, уменьшает ли потеря веса и метаболические эффекты селективного антагониста каннабиноидных рецепторов 1 типа 1 римонабанта прогрессирование коронарной болезни у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.

План и пациенты.
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное испытание с 2-мя параллельными группами, сравнивающее римонабант с плацебо у 839 больных пациентов (включение: декабрь 2004 - декабрь 2005) в 112 центрах в Северной Америке, Европе, и Австралии.

Вмешательства.
Пациенты получали совет по питанию и были рандомизированы к получению римонабанта (20 мг в сутки) или соответствующего плацебо. Внутрисосудистая ультрасонография выполнялась ультрасонографии в исходном состоянии (n=839) и после завершения исследования (n=676).

Основные характеристики (оценки) исходов.
Первичным параметром эффективности было изменение процентного объема атеромы (ПОА), вторичным параметром эффективности было изменение нормализованного общего объема атеромы (ООА).

Результаты.
В группах римонабанта при сравнении с плацебо ПОА (95% доверительный интервал [ДИ]) увеличился соответственно на 0.25% (от ?0.04% до 0.54%) и 0.51% (от 0.22% до 0.80%) (p=0.22), тогда как ООА соответственно уменьшился на 2.2 мм³ (от ?4.09 до ?0.24) и увеличился на 0.88 мм³ (от ?1.03 to 2.79) (p=0.03) (рис.1).

В группах римонабанта и плацебо после введения результатов пациентов, не закончивших испытание, рассчитанных на основании их исходных характеристик, ПОА соответственно увеличился на 0.25% (от ?0.04% до 0.55%) и 0.57% (от 0.29% до 0.84%) (р=0.13), а ООА соответственно уменьшился на 1.95мм³ (?3.8 to ?0.10) и увеличился на 1.19 мм³ (от ?0.73 до 3.12) (р=0.02).

У пациентов, леченных римонабантом, было большим уменьшение веса тела (соответственно 4.3 кг [от ?5.1 до ?3.5] и 0.5 кг [от ?1.3 до 0.3]), и более выраженным уменьшение окружности талии (соответственно 4.5 см [от ?5.4 до ?3.7] и 1.0 см [от ?1.9 до ?0.2]) (р<0.001 для обоих сравнений) (рис.2).

В группах римонабанта и плацебо холестерин липопротеинов высокой плотности увеличился соответственно на 5.8 мг/дл (от 4.9 до 6.8) (22.4%) и 1.8 мг/дл (от 0.9 до 2.7) (6.9%) (р<0.001), медианы уровней триглицеридов уменьшились соответственно на decreased 24.8 мг/дл (от ?35.4 до ?17.3) (20.5%) и на 8.9 мг/дл (от ?14.2 до ?1.8) (6.2%) (р<0.001) [рис.2].

У пациентов, леченных римонабантом, было более выраженным уменьшение С-реактивного белка высокой чувствительности (соответственно 1.3 мг/дл [от ?1.7 до ?1.2] [50.3%] и 0.9 мг/дл [от ?1.4 до ?0.5][30.9%]), и более выраженным увеличение уровней гликированного гемоглобина (соответственно 0.11% [от 0.02% до 0.20%] и 0.40% [от 0.31% до 0.49%]) (р<0.001 для обоих сравнений) [рис.2]. Психиатрические нежелательные явления были более частыми (более «обычными») в группе римонабанта (43.4% и 28.4%, р<0.001) (рис.3).

Выводы.
После 18 месяцев лечения исследование не продемонстрировало влияния римонабанта на прогрессирование заболевание по первичной конечной точке (ПОА), но его показало благоприятное действие на вторичную конечную точку (ООА). Определение пользы римонабанта в лечении коронарной болезни потребует дополнительных испытаний, как с применением методов визуализации, так и предназначенных для оценки его влияния на клинические исходы».

Заключение авторов.

«Лечение СВ₁ антагонистом римонабантом в течение 18 месяцев уменьшило вес тела и окружность талии, улучшило липидный профиль и показатели гликемии, но по первичному параметру эффективности изменению процентного объема атеромы не уменьшило достоверно атеросклероз. Тем не менее, лечение римонабантом оказало статистически значимое положительное действие на вторичную конечную точку внутрисосудистого ультразвукового исследования и на дополнительные опытные конечные точки. Соответственно, этот агент может благоприятно влиять на прогрессирование атеросклероза. Наблюдались психиатрические и желудочнокишечные нежелательные (побочные) явления, но степень их тяжести обычно была мягкой или умеренной (рис.3, 4). Мы считаем, что этот подход к лечению абдоминального ожирения, ингибирование СВ₁ рецепторов римонабантом, остается перспективным (continues to hold promise) в лечении больных коронарной болезнью и должен быть исследован в дальнейших клинических испытаниях».

Некоторые комментарии.

Отношение к результатам STRADIVARIUS оказалось противоречивым [2]. Часть комментаторов разделяет точку зрения, изложенную в заключении авторов. Другие, отмечая высокую частоту психиатрических осложнений при отсутствии положительного влияния препарата на первичную конечную точку испытания, считают, что надежды на римонабант не оправдались [3]. В какой-то степени результаты STRADIVARIUS находятся в одном ряду с результатами ENHANCE (эзетимайб) и ILLUMINATE (торцетрапиб), в которых также достижение желаемых благоприятных изменений лабораторных показателей не сопровождалось положительным действием на основной изучаемый параметр (соответственно выраженность изменений сонных артерий и смертность).

Дополнительные замечания.

В настоящее время выполняются два крупных плацебо контролируемых испытания римонабанта. В одном (AUDITOR) изучается влияние препарата на толщину интимы-медии артерий, в другом (CRESCENDO) исследуется его действие на клинические исходы у пациентов с высоким риском сердечнососудистых событий. В CRESCENDO предполагается включить 17000 человек.

Римонабант одобрен Европейским Агенством по Лекарствам (EMEA) для применения при ожирении или при избыточном весе у людей, имеющих высокий риск сердечнососудистых событий. Управление по пищевым продуктам и лекаррствам (FDA) США не зарегистрировало римонабант в связи с сообщениями о возможности увеличения риска психиатрических осложнений при его применении.

Различные эффекты римонабанта изучались в крупных рандомизированных клинических испытаниях на пациентах с избыточным весом и/или диабетом (см. 1, 2).

Источники.

1.   Nissen S.E., Nicholls S.J.,  Wolski K., MPHRode?s-Cabau J., Cannon C.P., Deanfield J.E., Despres J.-P., Kastelein J.J.P., , Steinhubl S.R., Kapadia S., Yasin M., Ruzyllo W., Gaudin C., Job B., Hu B., Bhatt D.L., Lincoff A.M., Tuzcu E.M., for the STRADIVARIUS Investigators. Effect of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis in Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease. The STRADIVARIUS Randomized Controlled Trial. JAMA 2008;299(13):1547-1560.

2.   Nainggolan L. Out of tune: Rimonabant fails to slow progression of CAD in STRADIVARIUS. www.theheart.org

3.     Rumsfeld J.S., Nallamothu B.K. The hope and fear of rimonabant. JAMA 2008; 299:1601-1602.

См. также

Подготовлено Н.А.Грацианским.