Комментарии Н.А. Грацианского
К
внезапно возникшему интересу к зофеноприлу.
Н.А.Грацианский[*]
Перелистывая
Российские периодические медицинские
издания (глянцевые журналы мне присылают,
как и многим другим людям, которые, по
мнению оплачивающих эту рассылку, или сами
часто назначают лекарства или могут
повлиять на их назначение другими), я
обратил внимание на признаки явного
оживления в последние месяцы интереса к
проблеме применения ингибиторов
ангиотензин превращающего фермента (АПФ)
у больных инфарктом миокарда. Потом
получил повестку Московского городского
общества кардиологов - ближайшее
заседание «Новые возможности в лечении
острого инфаркта миокарда ...» с докладом о
«и-АПФ в остром периоде
инфаркта миокарда». Посмотрел на сайте cardioweb
программу
предстоящей в начале июня конференции
РКНПК – название единственного (очевидно
пока) сателлитного
симпозиума "Лечение
острого инфаркта миокарда: место иАПФ".
Что
случилось? Или я пропустил что-то важное и
недавно закончилось какое-то крупное
испытание, результаты которого вдруг
заставили эксперта за экспертом
компилировать, а журнал за журналом
помещать статьи о применении ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента при
инфаркте миокарда? Я-то считал, что все
касающееся этой проблемы давно вошло в
учебники, а на страницах Российских
журналов о ней вспоминают только во время
рекламных кампаний очередных генериков
известных препаратов. Очевидно это что-то
похожее. Действительно, просмотрев статьи
и программы, я заметил, что их объединяет
большое место, уделенное зофеноприлу
– представителю группы ингибиторов АПФ,
о котором я (к своему стыду, конечно) раньше
ничего и не знал. Наверное, этот препарат
только появился, или, может быть, при его
изучении только что были получены какие-то
важные результаты, породившие такое
обилие специальных публикаций и устных
выступлений?
Я
набрал в Медлaйн
«zofenopril»,
отметил «human»,
англоязычные статьи с abstracts,
относящиеся к типам «клиническое
испытание», «рандомизированное
контролированное испытание», «метаанализ»,
«практическая рекомендация», и выполнил
поиск за последние 3 года. Ниже
представлены его результаты.
1.
Napoli
C, Sica V, de Nigris F, et al.
Sulfhydryl
angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of
systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients
with essential hypertension. Am
Heart
J.
2004 Jul;148(1):e5.
Matarrese
M, Salimbeni A, Turolla
EA, et al.
11C-Radiosynthesis
and preliminary human evaluation of the disposition of the ACE inhibitor [11C]zofenoprilat.
Bioorg
Med Chem. 2004 Feb 1;12(3):603-11.
3.
Borghi
C, Bacchelli S, Esposti DD, Ambrosioni E; SMILE Study.
Effects of the
early ACE inhibition in diabetic nonthrombolyzed
patients with anterior acute myocardial infarction.
Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):
1862-1868.
Из
трех работ только последняя (трехлетней
давности) - клиническая. В ней представлен
результат анализа подгруппы больных из
испытания SMILE,
общие результаты которого опубликованы
еще в 1995 году [1]. Ничего особенно
благоприятного для зофеноприла статья не
содержит, так как оказалось, что у больных
диабетом с острым передним инфарктом
миокарда, не подвергнутых тромболизису,
применение зофеноприла не оказало
достоверного влияния на смертность ни за 6
недель, ни в течение 1 года [2]. Это
контрастирует, например, с данными GISSI-3,
в котором применение лизиноприла[†]
у больных диабетом сопровождалось
достоверным уменьшением частоты случаев
смерти в первые 6 недель на 32% [3].
SMILE.
Зофеноприл появился довольно давно. Во
всяком случаев 1985 году он уже находился «на
ранней стадии клинического изучения» [4]. А
10 лет назад стали известны результаты SMILE
–
довольно крупного рандомизированного
контролированного испытания,
выполненного на уже упомянутом строго
определенном контингенте пациентов (не
подвергнутые тромболитической терапии
больные с передним инфарктом миокарда) [1].
В SMILE
применение зофеноприла не привело к
достоверному снижению смертности через 6
недель. Правда, через один год в группе
рандомизированных к зофеноприлу
доля умерших стала достоверно меньшей, чем
в группе рандомизированных к плацебо.
Через 6 же недель была отмечена достоверно
меньшая, чем в группе плацебо, частота
возникновения суммарной конечной точки,
включавшей смерть и «тяжелую застойную
сердечную недостаточность» [1].
Для
определения состояний, на которые могут
быть экстраполированы результаты SMILE,
крайне важно понимание особенностей «материала»
этого испытания. В него включались больные
с ЭКГ признаками переднего инфаркта
миокарда, «если они не подходили (were
not
eligible)
для тромболитической терапии из-за
позднего поступления, или если у них были
противопоказания для системного фибринолизиса»
[1].
Т.е.
результаты испытания не распространяются
на частую в отечественных лечебных
учреждениях ситуацию, когда больные,
госпитализированные достаточно рано, не
получают фибринолитическую
терапию из-за отсутствия соответствующего
препарата.
В
1998 году появился «систематический обзор
индивидуальных данных от 100000 больных,
включенных в рандомизированные
исследования» раннего применения
ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента при остром инфаркте миокарда [5].
Он как бы завершил период изучения
эффективности вмешательства и позволил
окончательно сформулировать показания к
использованию препаратов этой группы.
Согласно названию этот обзор основывался
на «индивидуальных данных больных» из
клинических испытаний. Отбирались
испытания, в которых участвовало более 1000
пациентов. К тому времени было выполнено 5
испытаний, соответствовавших этому
критерию: CONSENSUS-II,
GISSI-3,
ISIS-4,
CCS-1,
SMILE.
Однако в обзоре использовались только
индивидуальные данные из первых четырех
испытаний, так как из
SMILE
они получены не были [5][‡].
SMILE
примечательно
еще и тем, что в нем (также как и в SMILE-2
– см. ниже) длительность применения
зофеноприла (6 недель) очевидно была
наибольшей, во всяком случае у больных,
перенесших инфаркт миокарда. Похоже, что
эффекты более длительного применения
препарата у человека в крупных
сравнительных рандомизированных двойных
слепых исследованиях не изучались.
Другие сведения о зофеноприле. Нечто относительно новое о зофеноприле в 2003 году все же действительно появилось. Только публикация относится к январю и поэтому не попала в пределы «последних трех лет». Публикация эта посвящена результатам сравнения зофеноприла и лизиноприла с суррогатной конечной точкой (снижение систолического АД менее 90 мм рт ст) у больных острым инфарктом миокарда в испытании SMILE-2 [6]. SMILE-2 - двойное слепое рандомизированное испытание с параллельными группами на 1024 больных инфарктом миокарда. Применение зофеноприла или лизиноприла соответственно в дозах 30-60 и 5-10 мг/сут начиналось в пределах 12 часов после завершения тромболитической терапии и продолжалось 42 дня. Общая частота случаев гипотензии достоверно не различалась, но частота тех из них, которые можно было рассматривать как следствие применения ингибитора АПФ, была меньшей на зофеноприле (соответственно 6.7 и 9.8%, при пограничном р=0.048). О том, что это означает для практики, можно судить по заключению авторов. Привожу его (заключение резюме публикации) дословно: «Испытание SMILE-2 демонстрирует, что как зофеноприл, так и лизиноприл безопасны и ассоциируются с довольно низкой частотой тяжелой гипотензии, когда применяются по схеме с титрованием дозы у подвергнутых тромболизу больных с острым инфарктом миокарда» [6]. Напомню, что применение лизиноприла в GISSI-3 в отличие от зофеноприла в SMILE сопровождалось достоверным уменьшением смертности за 6 недель [7][§].
В одной из Российских публикаций по зофеноприлу упоминается «рандомизированное, двойное слепое исследование SMILE-3, целью которого было изучение антиишемических эффектов зофеноприла у больных, перенесших ОИМ» [8]. Согласно тезисам постерного сообщения на Конгрессе Американской Коллегии Кардиологов (март 2004 года) эффекты эти были впечатляющими [9]. Применение зофеноприла в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо сопровождалось: по данным 48-ми часовой ЭКГ - более чем двукратным уменьшением числа больных с депрессиями ST, более чем трехкратным уменьшением средней продолжительности депрессии ST; по данным велоэргометрического теста - более чем трехкратным уменьшением доли больных с приступом боли, почти двукратным уменьшением доли больных со «значимой (significant)» (?) депрессией ST во время велоэргометричекого теста, и почти трехкратным уменьшением доли больных, у которых во время теста возникли аритмии (!). Автор российской публикации пишет, что «предварительные результаты свидетельствуют о достоверно меньшей частоте ишемических событий в группе зофеноприла (20.3%), чем у больных, получавших плацебо (35.9%) (р=0.001)» [8]. В доступном мне варианте тезисов таких цифр не оказалось, а содержалась фраза «Основные сердечнососудистые события были равномерно распределены между популяциями исследования (?)» (Major cardiovascular events were evenly distributed between study populations) [9].
Протокол этого исследования по имеющимся тезисам понять трудно. Обычно в таких случаях пишут – окончательное заключение сможет быть дано на основании полной публикации. Однако сейчас, более чем через 2 года, следов полной публикации найти не удалось (в Медлайн я искал публикации и на итальянском языке). Следовательно, и обсуждать пока нечего.
Зофеноприл
в современных руководствах и
рекомендациях. Чтобы
окончательно прояснить для себя место
зофеноприла в лечении больных инфарктом
миокарда, я обратился к руководствам и
документам авторитетных обществ – может
быть, по мнению экспертов, данные SMILE-2
все же что-то добавили к характеристике
препарата, что и стало основанием для
настоятельных попыток привлечь внимание
Российских врачей к этому ингибитору АПФ
именно в последнее время.
В
классическом руководстве, обычно
называемом просто «Браунвальд»
–«Braunwald’s
Heart
Disease.
A
Textbook
of
Cardiovascular
Medicine»
слова зофеноприл в тексте нет (ни в издании
6, ни в постоянно обновляемой Интернет-версии
последнего 7-го издания) [10]. Упоминание о
нем есть только в списке литературы (публикация
SMILE
1995 года).
В
Европейских рекомендациях по острому
коронарному синдрому с подъемами сегмента
ST
2002 года (опубликованы
в 2003 г) слово зофеноприл есть в одной из
таблиц, а публикация испытания SMILE
– в
списке литературы [11].
В Executive
summary
рекомендаций
Американских Ассоциации Сердца и Коллегии
Кардиологов 2004 года упоминания
зофеноприла нет вообще [12]. В тексте же
полного документа слово зофеноприл можно
найти в 2-х местах [13]. Причем в одном из них
он упоминается даже наравне с рамиприлом,
эналаприлом, и квинаприлом,
правда только для констатации, что
применение всех этих средств следует
начинать с низкой дозы, а затем
увеличивать ее таким же образом, как это
делалось в испытаниях каптоприла и
лизиноприла. В другом месте
подчеркиваются ограничения SMILE,
в котором действие зофеноприла
сравнивалось с плацебо только у не
подвергнутых тромболитической терапии
больных и только с передним инфарктом
миокарда. Тем не менее, констатировано, что
«раннее использование ингибитора АПФ
в этом испытании предположило тенденцию к
большему числу спасенных жизней в первые 6
недель» [13]. Кроме того, публикация SMILE
упоминается в
списке литературы.
Общее
впечатление.
Удивляет скудность информации о лекарстве,
появившемся более 20 лет назад. При запросе
публикаций клинических исследований у
человека на английском и итальянском
языках, имеющих резюме (abstract),
Медлайн выдает 34 работы с
1985 года. Не совсем понятно, на каком
основании рекомендуется применять
препарат при гипертонии, так как ничего,
кроме данных нескольких испытаний с
суррогатными конечными точками, найти не
удалось. Нет обоснования и в документах
Европейского агентства по медицинским
продуктам (EMEA)
[14]. Не ясна длительность применения
зофеноприла в клинических исследованиях.
В одной из Российских публикаций отмечено,
что в испытании SMILE-pilot
зофеноприл
использовали в течение года [8], но в
доступном мне резюме этой публикации
длительность применения после первых 6
недель не указана [15].
Заключение. Таким образом, никакого «научного» толчка для неожиданного массового интереса к зофеноприлу обнаружить не удалось. Очевидно происходящее – обычная «раскрутка» ненового препарата на Российском рынке. Конечно, всегда лучше знать характеристики появившегося в продаже лекарства. Так что хорошо, что те, кто направил это лекарство в аптеки, хотят информировать о нем медицинскую общественность и организуют соответствующую кампанию. Некоторая (мягко говоря) предвзятость представления информации во время нее уже стала рутиной и надеюсь, врачи научились ее учитывать. Однако только благодаря этой кампании (в основном тому, что в нее вовлекли и сотрудника моей лаборатории [16] - см. Disclaimer) я и заинтересовался зофеноприлом. Результатом этой заинтересованности стал основной вывод, что я немногое терял, не зная о его существовании. Думаю, что немногое теряли и другие врачи, которые подобно мне не знали об этом средстве, но применяли как у больных инфарктом миокарда, так и в других случаях наличия соответствующих показаний, какой-либо из «доказанных» ингибиторов АПФ (оригинальный или генерик).
Литература.
1.
Ambrosioni
E, Borghi C, Magnani B,
for the Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study
Investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril
on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N
Engl J Med 1995; 332:80-85.
2.
Borghi
C, Bacchelli S, Esposti DD, Ambrosioni E; SMILE Study.
Effects of the
early ACE inhibition in diabetic nonthrombolyzed
patients with anterior acute myocardial infarction.
Diabetes
Care 2003; 26: 1862-1868.
3. Zuanetti G., Latini R., Maggioni A.P., et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation 1997; 96: 4239-4245.
1.
Mackaness
G.B. The future of
angiotensin-converting enzyme inhibitors.
J Cardiovasc Pharmacol
1985; 7 Suppl 1:S30-S34.
2. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 1998; 97: 2202-2212.
3.
Borghi
C., Ambrosioni E. on behalf of the SMILE-2 Working
Party. Double-blind comparison between zofenopril
and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the
Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am
Heart J; 145:
80-87.
4.
Gruppo Italiano
per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3:
effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together
on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction.
Lancet 1994; 343: 1115-1122.
5.
Лопатин Ю.М. Ингибитор ангиотензин-превращающего
фермента зофеноприл в лечении больных
инфарктом миокарда: обзор исследований
проекта SMILE.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика
2006; 5(2): 106-111.
6.
Borghi
C., Ambrosioni E. Effects of Zofenopril
on Ischemia Following Myocardial Infarction: The SMILE Study. JACC
2004; 43, Supplement A,
Abstract: 1061-87. (или http://www.abstractsonline.com).
7.
Braunwald’s
Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th Edition.
Elsevier, Sauders.
2005.
8. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2003; 24(1): 28-66.
9.
Antman E.M.,
Anbe D.T., Armstrong P.W.,
et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation
myocardial infarction: executive summary: a report of the ACC/AHA Task Force
on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines on the
Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation
2004; 110: 588 -
636.
10.
Antman E.M.,
Anbe D.T., Armstrong P.W.,
et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation
myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the
1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial
Infarction). Circulation 2004; 110; e82-e293.
11.
Ambrosioni
E, Borghi C, Magnani B.
Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting
enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. Am
J Cardiol. 1991; 68: 101D-110D.
12.
Difril/Teoula/Zofepril/Zopranol.
CPMP/4362/00, 15 December 2000. http://www.emea.eu.int/htms/general/contacts/CHMP
13. Явелов И.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в ранние сроки инфаркта миокарда. РМЖ 2006; 14(2): 196-200.
Потенциальный конфликт интересов – получал гонорары за лекции от Московского представительства фирмы КРКА, распространяющего генерик эналаприла, и Московского представительства фирмы Пфайзер, распространяющего квинаприл.
[*] Потенциальный конфликт интересов – получал гонорары за лекции от Московского представительства фирмы КРКА, распространяющего генерик эналаприла, и Московского представительства фирмы Пфайзер, распространяющего квинаприл.
[†] Зофеноприл почему-то позиционируется как конкурент именно лизиноприла – возможно потому, что существует соответствующее сравнительное испытание с суррогатной конечной точкой [5] (см. ниже).
[‡]
Формулировка в
публикации
[4]: “Individual
data were available for 98 496 patients in four of the eligible trials, but
not for the 1556 patients in SMILE”.
[§] Справедливости ради следует отметить, что испытание GISSI-3 было очень крупным (в него включено 19394 больных), что повысило вероятность достоверности даже небольшой разницы между группами.