Образовательная статья

Смертность при острой сердечной недостаточности: новое подтверждение положительного влияния левосимендана и опасности добутамина

Результаты испытания CASINO

Современное лечение острой сердечной недостаточности (СН) включает внутривенное введение мочегонных, нитратов, а также положительных инотропных агентов добутамина или милринона. Однако последнее не способствуют снижению смертности и может стать причиной возникновения осложнений.

Левосимендан - негликозидное кардиотоническое лекарственное средство с вазодилятирующими свойствами, действующее за счет увеличения сродства сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию и открытия АТФ-зависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудистой стенки.

Преимущество левосимендана перед добутамином по влиянию на общую смертность при острой декомпенсации тяжелой хронической СН, выявленное в ближайший месяц после 24-часовой инфузии препаратов и сохранявшееся на протяжении 6 мес, было продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом Исследовании инфузии левосимендана против добутамина (Levosimendan Infusion versus Dobutamine - LIDO), включавшем 203 больных [1]. Однако отсутствие в этом исследовании группы плацебо не исключало возможности, что преимущество левосимендана связано с увеличением смертности у получавших добутамин. Кроме того, оценка смертности в первые 31 сут не являлась основной целью исследования, а данные о ней от 31-х до 180-х суток после рандомизации были получены ретроспективно.

Преимущество левосимендана перед плацебо выявлено в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании безопасности и эффективности левосимендана у больных с левожелудочковой недостаточностью вследствие острого инфаркта миокарда (Randomised stUdy on Safety and effectivenesS of Levosimendan in patients with left ventricular failure due to an Acute myocardial iNfarct - RUSSLAN), включавшем 504 больных [2]. Через 2 недели после 6-часовой инфузии, выполненной в первые 5 сут после возникновения инфаркта миокарда, общая смертность оказалась достоверно ниже у получавших левосимендан, чем плацебо. Различие сохранялось на протяжении 6 мес. Однако это исследование также не свободно от недостатков. Так, оценка смертности в первые 14 сут не являлась основной целью исследования, а данные о ней от 14-х до 180-х суток после рандомизации были получены ретроспективно. Кроме того, больные, получавшие левосимендан, были разделены на 4 группы с введением разных доз препарата.

Первым клиническим испытанием левосимендана, специально спланированным для оценки его влияния на смертность, явилось исследование Кальциевого сенситайзера, инотропного агента или их отсутствия при СН с низким выбросом (Calcium Sensitizer or Inotrope or None on Low Output Heart Failure - CASINO), выполненное в Греции. Его результаты доложены на ежегодной, 53-й сессии Американской коллегии кардиологов в начале марта 2004 г [3,4].

В исследование CASINO планировалось включить 600 больных с фракцией выброса левого желудочка 35% или менее, госпитализированных с хронической СН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. В ближайшие 48 ч больные рандомизировались к введению левосимендана (внутривенный болюс 16 мкг на протяжении 10 минут, далее инфузия 0,2 мкг/кг мин на протяжении 24 ч), добутамина (внутривенный болюс плацебо, затем инфузия 10 мкг/кг мин в течение 24 ч) или плацебо. Первичной конечной точкой являлась смертность на протяжении 1 мес, 6 мес и 1 года. После включения 299 больных по решению Комитета по безопасности исследование было прекращено досрочно из-за явного преимущества левосимендана.

Без учета 8 исключенных больных 98 человек получали левосимендан, 96 добутамин и 97 плацебо. Данные о смертности за 1 и 6 мес представлены в таблице.

Таблица. Сердечные смерти за 1 и 6 мес.

Основным недостатком этого исследования является малое число включенных больных. Кроме того, анализ был выполнен не по "намерению лечить" и с учетом небольшого числа наблюдений и не очень высокой достоверности различий между группами левосимендана и плацебо (р=0,04) неизвестно, как бы изменился результат при учете 8 выбывших больны.

Комментируя факты о применении левосимендана при острой декомпенсации СН известный эксперт в лечении этого заболевания J. Cleland констатировал, что "хотя надо быть немного осторожными, накапливаются свидетельства в пользу левосимендана, которые начинают выглядеть не противоречащими друг другу". Вместе с тем, специалист по клиническим испытаниям S.Yusuf, признавая результаты CASINO "очень волнующими", считает, что для заключения о целесообразности применения левосимендана, надо дождаться завершения продолжающихся исследований.

Дополнительные данные об эффективности левосимендана будут получены в Европейском исследовании SURVIVE (сравнение левосимендана и добутамина) и Американском исследовании REVIVE II (сравнение левосимендана с плацебо), которые, как ожидается, будут закончены в ближайшие 18 мес.

Левосимендан был впервые одобрен для клинического использования в Швеции в 2000 г. и в настоящее время доступен в большинстве стран Средиземноморья, России, а также нескольких странах Южной Америки. Его регистрация в США, Франции, Германии, Великобритании и ряде других Европейских стран отложена до появления новых фактов.

Другим важным результатом исследования CASINO явилось увеличение смертности больных с острой декомпенсацией СН после введения добутамина. По мнению S. Yusuf свидетельство высокой смертности у получавших добутамин (почти 40%) "полезно, поскольку еще существуют клиницисты, вводящие больным добутамин с мыслью, что он может помочь, в то время как истина заключается в обратном". J. Cleland отметил, что в настоящее время в данной ситуации он не использует добутамин или какое-либо другое инотропное средство, поскольку проведенный мета-анализ выявил увеличение смертности у получавших добутамин. Однако он добавил, что "если бы левосимендан был доступен в Великобритании, я бы использовал его, поскольку есть свидетельства, что он безопаснее, чем любой другой внутривенный агент.

Литература.

1. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196-202.
2. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23: 1422-1432.
3. Nainggolan L. CASINO results: Should docs gamble on levosimendan? www.theHeart.org.
4. Peck P. Levosimendan Shows Significant Survival Benefit in Decompensated Heart Failure. www.cardiology.medscape.com.