Новости кардиологии

Влияние статинов на прогрессирование атеросклероза и клинические исходы связано с изменениями уровней С-реактивного белка. Результаты дополнительного анализа данных исследований REVERSAL и PROVE IT-TIMI 22. 

Подготовлено Е.В. Покровской.

Применение статинов сопровождается уменьшением показателей воспаления [1-3]. Имеет ли значение противовоспалительное действие статинов для уменьшения прогрессирования атеросклероза и числа неблагоприятных событий у больных коронарной болезнью сердца (КБС), пока не ясно

В январе 2005 года опубликованы два дополнительных анализа, выполненных по материалам исследований REVERSAL [4] и PROVE IT-TIMI 22 [5]. Их авторы попытались оценить связь уменьшения воспаления с уменьшением прогрессирования атеросклероза и прогнозом.

Ниже приводится перевод резюме публикации по материалам исследования REVERSAL [6]. 

Предпосылки.
 По результатам недавно завершенных исследований интенсивная терапия статинами улучшает прогноз в сравнении с умеренной. Интенсивная терапия приводит к большему снижению как холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), так и С реактивного белка (СРБ), что предполагает наличие связи между данными двумя маркерами и прогрессированием заболевания.

Методы.
Мы выполнили внутрисосудистое ультразвуковое исследование у 502 больных с ангиографически документированной коронарной болезнью сердца (КБС). Больные были в случайном порядке распределены либо в группу умеренной (правастатин 40 мг/сут), либо интенсивной (80 мг/сут аторвастатина) [гиполипидемической] терапии. Ультразвуковое исследование было повторено через 18 месяцев для оценки прогрессирования атеросклероза. Уровень липидов и СРБ в крови определяли в исходном состоянии и в процессе наблюдения.

Результаты.
 Во всей исследуемой группе средний уровень ХС ЛНП снизился с исходного 150.2 мг/дл (3.88 ммоль/л) до 94.5 мг/дл (2.44 ммоль/л) через 18 месяцев (р<0.001), а геометрическая средняя уровня СРБ снизилась с 2.9 мг/л до 2.3 мг/л (р<0.001). Корреляция между снижением уровней ХС ЛНП и СРБ была слабой, но достоверной в целом во всей группе больных (r=0.13, P=0.005), но не отдельно в каждой группе лечения. По данным однофакторного анализа проценты изменений уровней ХС ЛНП, СРБ, аполипопротеина В-100, и холестерина липопротеинов не высокой плотности были связаны со скоростью прогрессирования атеросклероза. После учета снижения уровней этих липидов (поправки на них), снижение уровня СРБ независимо и достоверно коррелировало со скоростью прогрессирования атеросклероза. Больные со снижением уровней как ХС ЛНП, так и СРБ, превышавшем величину медианы, имели достоверно меньшую скорость прогрессирования, чем больные со снижением обоих биомакеров меньше данной величины (р=0.001).

Заключение.
 У больных КБС сниженная скорость прогрессирования атеросклероза при интенсивном лечении статинами( в сравнении с умеренным лечением), достоверно связана с более выраженным снижением уровней как атерогенных липидов, так и СРБ.

Дополнительная информация из публикации [6].
Методы. Способы расчета основных ультразвуковых параметров, по которым оценивали скорость прогрессирования атеросклероза, приведены нами ранее в описании основных результатов REVERSAl (гиперссылка на публикацию athero.ru). 
Результаты. Исходный уровень ХС ЛНП был одинаковым в обеих группах. Через 18 месяцев в группе аторвастатина ХС ЛНП стал значимо меньшим, чем в группе правастатина (78.9 мг/дл и 110.4 мг/дл , р<0.001). Уровень СРБ также достоверно больше снизился в группе аторвастатина, чем правастатина (с 2.8 мг/л до 1.8 мг/л и с 3.0 мг/л до 2.9 мг/л, р<0.001). 
Медианы общего объема атеромы исходно для больных группы атовастатина составили 161.9 мм3, в группе правастатина 168.6 мм3, (р=0.2), через 18 месяцев общий объем атеромы был существенно меньше в группе аторвастатина – 160.9 мм3 в сравнении с группой правастатина (180.0 мм3 , р=0.04).

Интересно отметить, что коэффициенты корреляции между уровнями СРБ и показателями скорости прогрессирования атеросклероза были близкими по величине к коэффициентам между параметрами прогрессирования атеросклероза и уровнями атерогенных липидов (r=0.11, р=0.02 для изменения СРБ и общего объема атеромы и r =0.09, р=0.04 для изменения ХС ЛНП и общего объема атеромы).

Как показано на рисунке, чем больше снижались ХС ЛНП и СРБ, тем меньше была скорость прогрессирования атеросклероза. Наибольшее снижение ХС ЛНП и особенно СРБ сопровождалось регрессией атеросклероза, что отражено на рисунке отрицательным значением скорости прогрессирования атеросклероза. 

Рисунок 1

Перевод резюме публикации по материалам исследования PROVE IT-TIMI 22.

Предпосылки. Статины снижают уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и С реактивного белка (СРБ). Влияет ли последнее свойство на клинические исходы – неизвестно. 

Методы. 
Мы оценили связь между уровнями ХС ЛНП и СРБ после лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сут и правастатином в дозе 40 мг/сут и риском смерти от коронарной болезни или повторного инфаркта у 3745 больных с острым коронарным синдромом. 

Результаты. Частота неблагоприятных событий была меньшей у больных, достигших уровня ХС ЛНП менее 70 мг/дл (1.8 ммоль/л), чем у не достигших данного уровня (2.7 на 100 человеко-лет в сравнении с 4.0 на 100 человеко-лет, р= 0.008). Фактически такая же разница была выявлена между больными, достигшими уровня СРБ менее 2 мг/л после приема статинов и теми, кто имел больший уровень СРБ (2.8 событий на 100 человеко-лет в сравнении с 3.9 событий на 100 человеко-лет, р =0.006), причем эффект присутствовал при всех уровнях ХС ЛНП. Среди больных с уровнем ХС ЛНП после лечения более 70 мг/дл частота событий составила 4.6 на 100 человеко-лет у не достигших уровня СРБ менее 2 мг/л, и 3.2 события на 100 человеко-лет у достигших такого уровня СРБ; соответственная частота событий среди тех, у кого уровень ХС ЛНП после лечения статинами стал менее 70 мг/дл составила 3.1 на 100 человеко-лет в сравнении с 2.3 на 100 человеко-лет (р < 0.001). Хотя при приеме аторвастатина чаще удавалось достигнуть низких уровней СРБ и ХС ЛНП, достижение этих целевых уровней было более важной определяющей для улучшения прогноза, чем выбор статина. Наименьшая частота событий была у больных, достигших уровня ХС ЛНП менее 70 мг/дл и СРБ менее 1 мг/л (1.9 на 100 человеко-лет).

Заключение. У больных с низкими уровнями СРБ после терапии статинами клинические исходы были лучше, чем у больных с более высокими уровнями СРБ, независимо от достигнутого уровня липидов. В стратегию применения статинов с целью снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний следует включить мониторирование уровня СРБ, как и холестерина. 

Дополнительная информация из публикации. [7].
Результаты. Уровни ХС ЛНП были одинаковы в двух группах до рандомизации и достоверно меньше в группе аторвастатина на 30 день, через 4 месяца и в конце исследования. На 30 день 72.3% больных группы аторвастатина достигли целевого уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл, в сравнении с 21.7 % больных группы правастатина (р<0.001). 

Медианы СРБ при рандомизации были близкими в группах аторвастатина и правастатина (12.2 мг/л и 11.9 мг/л, р=0.6). Через 30 дней медиана уровня СРБ оказалась существенно ниже в группе аторвастатина (1.6 мг/л в сравнении с 2.3 мг/л, р< 0.001), различие сохранялось через 4 месяца (1.3 мг/л в сравнении с 2.1 мг/л, р < 0.001) и в конце исследования (1.3 мг/л в сравнении с 2.1 мг/л, р< 0.001). В группе аторвастатина 57.5% больных достигли уровня СРБ менее 2 мг/л к 30 дню, в группе правастатина таких больных было 44.9 % (р <0.001). 

Корреляция между достигнутыми значениями ХС ЛНП и СРБ была невелика (r = 0.16, р=0.001). Таким образом, менее чем у 3% больных изменения уровня СРБ можно объяснить изменениями ХС ЛНП. 

Была выявлена линейная связь между достигнутым уровнем ХС ЛНП и риском смерти от коронарной болезни и повторного инфаркта. Относительный риск для больных, попавших во второй меньший, второй больший и наибольший квартили по достигнутому уровню ХС ЛНП, в сравнении с теми, которые попали в наименьший квартиль, был 1,1 (р=0.8), 1,2 (р=0.3) и 1,7 (р=0.0006), соответственно. Несмотря на почти полную независимость достигнутых уровней СРБ и ХС ЛНП, была выявлена похожая линейная зависимость и между достигнутым уровнем СРБ и риском смерти от коронарной болезни и повторного инфаркта. Относительный риск для больных, попавших во второй меньший, второй больший и наибольший квартили по достигнутому уровню СРБ, в сравнении с теми, кто попал в наименьший квартиль, был 1,5 (р=0.06), 1,3 (р=0.15) и 1,7 (р=0.01), соответственно.
Если принять за 1 частоту возобновления ишемических событий у больных, достигших уровней как ХС ЛНП, так и СРБ ниже медиан, то у больных с уровнями обоих показателей выше медианы частота событий составила 1.9, у больных с уровнем ХС ЛНП выше медианы и уровнем СРБ ниже медианы – 1.3, а у больных с уровнем ХС ЛНП ниже медианы, а СРБ выше медианы - 1.4 (р для межгрупповой тенденции < 0.001). 

Хотя в группе аторвастатина было меньше неблагоприятных ишемических событий, чем в группе правастатина, не было выявлено влияния самой рандомизации к аторва- или правастатину на частоту неблагоприятных событий, при принятии во внимание достигнутых уровней ХС ЛНП и СРБ (отношение шансов для аторвастатина в сравнении с правастатином =1, 95% доверительный интервал 0.75 – 1.34, р=0.90). Также независимо от рандомизации при достижении целевых уровней ХС ЛНП и СРБ в обеих группах были сопоставимыми частоты неблагоприятных событий. В группе аторвастатина среди больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл, частота событий составила 2.3 на 100 человеко-лет в подгруппе больных, достигших уровня СРБ менее 2 мг/л, а у больных, не достигших такого снижения СРБ, - 3.1 на 100 человеко-лет. Соответствующие частоты событий для больных группы правастатина, достигших ХС ЛНП менее 70 мг/дл были 2.5 и 3.4 на 100 человеко-лет (р=0.70 для различий между препаратами). Таким образом, достижение низких уровней ХС ЛНП и СРБ было более важным для прогноза, чем собственно применение того или иного статина. 

Минимальная частота неблагоприятных ишемических событий (1.9 на 100 человеко-лет) была отмечена у больных, достигших уровня ХС ЛНП ниже 70 мг/дл и уровня СРБ ниже 1 мг/л. Таких больных всего было 15.9%, и 81.8% из них получали аторвастатин. 

Заключение. 
Проведенные исследования подтвердили наличие противовоспалительного свойства у статинов, независимого от снижения липидов, причем дополнительным анализом была показана практическая значимость этого эффекта для уменьшения прогрессирования атеросклероза и для улучшения прогноза. Однако следует помнить, что в приведенных исследованиях анализ значимости противовоспалительного эффекта статинов является дополнительным, не запланированным при составлении их протоколов, поэтому на этих результатах окончательные выводы делать рано

Литература.

1.  Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., et al. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C reactive protein. Circulation.1999;100:230-235.
2. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin therapy on C reactive protein levels. The pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study.JAMA. 2001;286:64-70.
3. Kinlay S., Rafai N., Libby P., et al. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract). J Amer Coll Cardiol 2002;39:322-323.
4. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. New Engl J Med 2005; 352: 29-38.
   Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D., et al. C-Reactive Protein Levels and Outcome after Statin Therapy. New Engl J Med,352:20-28,2005.
5. Nissen E., Tuzcu E.M., P Schoenhagen, et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1071-1080.
6. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparision of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004; 350