Комментарии Н.А. Грацианского
Уроки церивастатина и результаты исследования
"Защита сердца"
Н. А. Грацианский
Центр атеросклероза и лаборатория клинической кардиологии НИИ ФХМ МЗ РФ
События, приведшие к отзыву церивастатина - результат внедрения лекарства на основании его действия на "суррогатные" конечные точки.
Начиная с 1994 года опубликованы результаты ряда исследований, в которых использовались "естесственные" статины симвастатин (4S), правастатин (CARE, LIPID, WOSCOPS) и ловастатин (AFCAPS/TexCAPS), и в которых было убедительно продемонстрировано влияние этих средств на развитие осложнений атеросклеротических заболеваний при их применении как во вторичной, так и первичной профилактике КБС. (см. Д.М.Аронов "Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний", Консилиум 2001, 3: 456-463). Во всех этих исследованиях клинический эффект ассоциировался со снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), причем прослеживалась прямая связь между выраженностью снижения этого показателя и уменьшением коронарных событий (инфарктов миокарда и случаев смерти от КБС). Соответственно, был сделан вывод о том, что именно снижение ХС ЛНП приводит к уменьшению числа осложнений КБС. Естественным было и дальнейшее заключение - чем выше гиполипидемическая активность статина, тем, очевидно, выше и его клинический эффект. Именно этим объясняется широкое распространение аторвастатина в США, где по объему продаж это средство вышло на первое место вообще среди всех лекарственных препаратов. В отличие от симва-, лова- и правастатина аторвастатин (также как и флува-, церива- и розувастатин) - синтетичеий препарат.
Церивастатин (также как до него и другие гиполипидемические лекаарства) был одобрен для клинического применения на основании его влияния на липопротеины сыворотки крови (т.е. на "суррогатную" конечную точку). Кроме того, у церивастатина был описан ряд так называемых плеотропных эффектов, не обязательно или не явно связанных с его гиполипидемическим действием, и эти эффекты использовались как аргументы в пользу более широкого применения именно этого статина. Однако снижение уровня ХС ЛНП, вызываемое дозами препарата, с которых начиналось его клиническое изучение (0,2 и 0,4 мг/сут), не отличалось от производимого статинами с большей историей применения. Поэтому активно пропагандировалась доза церивастатина 0.8 мг, сведения о безопасности длительного применения которой были явно недостаточны. К весне 2001 года стали накапливаться сообщения о случаях возникновения мышечной слабости у пациентов, получающих церивастатин, и компания-производитель была вынуждена внести изменения в инструкцию к препарату, указав, что начальная доза не должна превышать 0.4 мг . Но было уже поздно - к началу августа 2001 года было сообщено о 31 случае смерти, связанном с применением церивастатина (в 12 из этих случаях одновременно использовался гемфиброзил). К настоящему времени число смертельных случаев, связанных с приемом церивастатина (Липобай, Байкол) согласно документу, подготовленному самой фирмой Байер, приблизилось к 100 . Хотя абсолютная частота возникновения смертельного рабдомиолиза была невысокой, она примерно в 10 раз превосходила наблюдавшуюся при применении других статинов.
Возможны различные объяснения большей частоты возникновения опасных осложнений при использовании церивастатина по сравнению с другими статинами. Возможно, это средство имеет какие-то особенности механизма действия или выведения из организма. Общее результат действия лекарства вообще и статина в частности может достигаться благодаря влиянию на различные механизмы и процессы. Так высокую клиническую эффективность статинов многие связывают с их способностью производить так называемые плейотропные "нелипидные" эффекты, к которым относят подавление воспалительной реакции, положительное действие на функциональное состояние эндотелия, влияние на гемостаз. Однако дозы, в которых проявляются эти эффекты, не обязательно совпадают с дозами, существенно снижающими уровни липидов.
Не исключено, что какую-то роль сыграла получившая в последнее время распространение тенденция к утрате бдительности и все более частому комбинированию статина и фибрата.
Для медицинской практики важно другое. Применение лекарства, обладающего свойствами, сходными с другими представителями своего класса, действие которых на клинические конечные точки и безопасность доказаны, оказалось связанным с повышенной опасностью возникновения угрожающих жизни осложнений. И этот факт не был выявлен, пока воздействию лекарства в течение довольно длительного времени не было подвергнуто большое количество людей. Подтвердилось известное положение К.Фурберга (C.Furberg) о том, что "нет эффекта класса в отношении побочных явлений" (особенно их отсутствия). Соответственно, безусловно верно и еще одно утверждение, под которым кроме К.Фурберга стоит подписался и другой крупнейший клинический эпидемиолог нашего времени Б.Питт (B.Pitt) "Практика медицины должна быть основана на научных данных о каждом индивидуальном лекарстве, а не на предположении, что все лекарства одной группы взаимозаменяемы".
Необходимо добавить, что отсутствуют данные о влиянии на клиническое течение КБС длительного применения и других синтетических статинов. Это относится и к столь распространенному за океаном аторвастатину, о чем в июле 2001 г напомнила Администрация по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA). Эта организация направила предупредительное письмо фирме Пфайзер с требованием прекратитить публикацию рекламы, создающей впечатление, что аторвастатин уменьшает риск развития коронарной болезни сердца . В письме утверждается, что "влияние аторвастатина на частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них не установлено" и показание к применению этого средства может быть сформулировано только следующим образом: как дополнение к диете для снижения повышенных уровней общего и ЛНП холестерина, апо-В и триглицеридов ... у больных с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией".
Скоро ожидается агрессивное внедрение на мировой рынок розувастатина - статина, гиполипидемическая активность которого существенно превосходит активность аторвастатина. Остается надеяться, что печальный опыт ускоренного продвижения церивастатина поможет преодолеть притягательную силу победных реляций о процентах снижения концентрации ХС ЛНП и практически поголовной достигаемости целевых уровней этого показателя, и решение о широком применении розувастатина будет приниматься только на основании данных о его безопасности и действии на клинические конечные точки.
К.Фурберг и Б.Питт (C.Furberg B.Pitt) замечают, что если бы не существовало других, эффективных и безопасных статинов, вполне возможно, церивастатин и не был бы отозван с рынка, так как в абсолютных числах достоинства от его применения (это допущение, так доказательства клинической эффективности церивастатина так и не были получены) могли бы перевешивать незначительные риск смертельного рабдомиолиза .
Однако, к счастью, эффективные и безопасные статины существуют. К таким статинам безусловно относятся правастатин и симвастатин. К впечатляющим результатам Скандинавского исследования эффективности последнего у больных КБС с гиперлипидемией недавно добавились имеющие не меньшее значение данные исследования HPS.