Новости кардиологии
Нужно ли введение абциксимаба при плановых чрескожных коронарных вмешательствах, выполняемых у больных с низким риском осложнений после предварительного применения клопидогреля. Исследование ISAR-REACT
Do Low Risk Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention After Pretreatment With Clopidogrel Need Abciximab Infusion? Results of ISAR-REACT Study
Наконец опубликовано исследование ISAR-REACT, результаты которого уже почти в течение года (после доклада на сессии Американской Коллегии Кардиологов в марте 2003 г.) используются в рекламе клопидогреля. Дословный перевод расшифровки акронима этого исследования – внутрикоронарное стентирование и антитромботический режим – быстрое раннее действие для коронарного лечения. Его авторы (A.Kastrati et al.) довольно давно изучают и пропагандируют применение клопидогреля перед чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ) в дозе 600 мг. В ISAR-REACT они сравнили эффективность введения антагониста гликопротеинов 2b/3a с эффективностью плацебо во время ЧКВ, в подготовке к которым использовался клопидогрель в этой высокой дозе [1]. Полученные данные некоторыми интерпретируются как подтверждение возможности замены инфузии абциксимаба во время ЧКВ предварительным приемом 600 мг клопидогреля, по крайней мере, у больных с низким риском осложнений процедуры.
Ниже следует перевод резюме статьи A Kastrati и соавт. [1].
«Предпосылки. Полезен ли ингибитор гликопротеинов IIb/IIIa абциксимаб больным, подвергаемым плановым чрескожным коронарным вмешательствам и предварительно получившим клопидогрель, неизвестно.
Методы. Мы включили 2159 больных коронарной болезнью сердца, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству. В случайном порядке с использованием двойного слепого метода 1079 больных были распределены в группу, в которой применялся абциксимаб, 1080 больных – в группу, в которой применялось плацебо. Все больные преварительно получали 600 мг клопидогреля по крайней мере за 2 часа до процедуры ЧКВ. Первичная конечная точка исследования была комбинированной. Ей признавалось одно из следующих событий – смерть, инфаркт миокарда или экстренная реваскуляризация в области сосуда, на котором осуществлялось исходное вмешательство, возникшее в пределах 30 дней после рандомизации.
Результаты. Частота возникновения первичных конечных точек была 4% (45 больных) в группе абциксимаба и 4% (43 больных) в группе плацебо (относительный риск 1.05, 95% доверительный интервал 0.69-1.59, р=0.82). Большинством среди нежелательных явлений были инфаркты миокарда. Их частота составила 4% (40 больных) в группе абциксимаба и 4% (41 больной) – в группе плацебо (р=0.91). Крупные кровотечения развились у 12 больных (1%) группы абциксимаба и 8 больных (1%) группы плацебо (р=0.37). Выраженная тромбоцитопения отмечена у 10 больных (1%) в группе абциксимаба и ни у одного в группе плацебо (р=0.002).
Заключение. Наши данные позволяют предположить следующее. У больных с низким и промежуточным риском, подвергаемых чрескожным коронарным вмешательствам после предварительного применения высокой нагрузочной (ударной) дозы клопидогреля, введение абциксимаба не сопровождается каким-либо поддающимся клинической оценке преимуществом на протяжении первых 30 дней».
К сведениям, содержащимся в резюме, следует добавить, что одновременно с клопидогрелем больные получали 325-500 мг аспирина. После вмешательства на неопределенно длительный срок назначался аспирин (100-325 мг/сут). Клопидогрель больные принимали до выписки (но не более 3 дней) по 75 мг 2 раза/сут, затем на протяжении не менее 1 месяца – по 75 мг/сут. В большинстве случаев (70 и 69% соответственно в группах абциксимаба и плацебо) вмешательство выполнялось на одном стенозе.
Таким образом, в ISAR-REACT применение тиенопиридина (клопидогреля) в высокой дозе в сочетании с аспирином дало такие же результаты, как и комбинация клопидогреля и аспирина с инфузией антагониста гликопротеинов 2b/3a тромбоцитов абциксимаба. Это произошло в группе больных с чрезвычайно низким риском осложнений. Соответственно данные ISAR-REACT не имеют отношения к больным высокого риска, у которых использование антагониста гликопротеинов 2b/3a во время ЧКВ признается современными рекомендациями безусловно показанным.
Малая частота осложнений в группе плацебо (смерти 0.3%, любые инфаркты миокарда – 4% инфаркты миокарда с зубцом Q – 0/5%) существенно уменьшила убедительность полученного результата. Для выявления влияния дополнительного вмешательства на клиническое течение заболевания при такой частоте событий очевидно требуется большее число больных. Когда в процессе работы выяснилось, что количество конечных точек среди пациентов, рандомизированных к введению плацебо, оказывается меньшим, чем ожидалось, было решено увеличить число набираемых в каждую группу больных с 550 до 1050. Однако и это решение базировалось на предполагаемой частоте событий в группе плацебо (7%), существенно превышавшей наблюдавшуюся в действительности (4%). Комментаторы, критически воспринявшие результаты ISAR-REACT, особо подчеркивают, что исследование имело недостаточный объем для выявления положительного эффекта абциксимаба (или заключения об его отсутствии) [2]. Сами авторы привлекают внимание к тому факту, что широкий 95% доверительный интервал не исключает возможности снижения риска при добавлении абциксимаба на 31% [1].
Была ли очень малая частота осложнений в ISAR-REACT связана с использованием у всех больных клопидогреля в дозе 600 мг, или она явилась следствием обычного отбора больных более низкого риска в крупные рандомизированные испытания, и того, что исследование выполнялось в центрах с высокими общим объемом выполняемых исследований и нагрузкой на каждого оператора, - не известно. Авторы склонны объяснять эту особенность ISAR-REACT применением высокой дозы клопидогреля. Они приводят данные ранее выполненных исследований, в которых у больных стабильной стенокардией в группах абциксимаба частота осложнений составила 4.4-6.8%. Однако, со времени окончания этих исследований, в которых была установлена эффективность абциксимаба при плановых процедурах ЧКВ, прошло довольно много времени. Не исключено, что общий прогресс техники вмешательств обеспечил некоторое снижение риска осложнений. Кроме того, как всегда в таких случаях, наиболее вероятной причиной разницы в частоте осложнений является неодинаковая исходная тяжесть включенных больных.
Значение результатов ISAR-REACT для Российской интервенционной кардиологии трудно определить. Дело в том, что существует выраженная разница между тем, какой следовало бы быть оптимальной практике, учитывающей экономическое положение отечественных лечебных учреждений, и тем, что происходит в действительности. Оптимальным при ограниченных возможностях большинства лечебных учреждений является использование антагонистов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных наиболее высокого риска (острые коронарные синдромы, «тяжелая» коронарная анатомия). На этих больных данные ISAR-REACT просто не распространяются.
Реально же антагонисты гликопротеинов 2b/3a чаще используются вне связи с исходным риском осложнений у тех больных, кто может заплатить за эти дорогостоящие препараты. Их немного, и, учитывая относительно невысокую частоту стентирования в большинстве учреждений, вряд ли целесообразно лишать таких людей дополнительного шанса снизить вероятность возникновения тромботических осложнений. Основная же масса больных низкого и промежуточного (также как впрочем и высокого) риска не получает и не будет получать абциксимаб, независимо от убедительности данных ISAR-REACT. Поэтому многое в дискуссии, развернувшейся вокруг этого исследования, для Российских врачей представляет преимущественно познавательный интерес. Там же, где антагонисты гликопротеинов 2b/3a используются во время ЧКВ практически у всех больных, очевидно, будет преобладать осторожный подход R.Califf. Этот известный американский кардиолог отметил, что «они [результаты ISAR-REACT] должны быть подтверждены в другом исследовании для достижения уровня убедительности, достаточного, чтобы обесценить (свести на нет) данные, полученные более чем на 30000 рандомизированных больных» [2].
Выдвигается и следующее сомнение в практической применимости указаний на возможность в некоторых случаях обойтись без абциксимаба [3]. Часто ЧКВ осуществляется сразу после диагностической ангиографии при обнаружении подходящей коронарной анатомии. В работе же A.Kastrati медиана времени между приемом клопидогреля и ЧКВ была равна 7.4 часам, и у 75% больных это время превысило 4 часа. Соответственно, полученные данные могут быть распространены только на случаи, когда клопидогрель принимается задолго до процедуры, но не на ЧКВ, выполняемые непосредственно после ангиографии.
Косвенно результаты ISAR-REACT могут указывать на целесообразность применения 600 мг клопидогреля во всех случаях ЧКВ (и даже диагностической ангиографии, если за ней с определенной долей вероятности может последовать ЧКВ). Однако соответствующая рекомендация с точки зрения медицины, основанной на доказанном, не оправдана, так как отсутствуют какие-либо сравнительные исследования эффективности и безопасности использования перед ЧКВ различных доз клопидогреля.
Нельзя не учитывать также, что в публикации ISAR –REACT представлены данные только за первые 30 дней, и какими окажутся отдаленные результаты – неизвестно.
Литература и другие источники информации
- Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) Study Investigators. A Clinical Trial of Abciximab in Elective Percutaneous Coronary Intervention after Pretreatment with Clopidogrel. N Engl J Med 2004; 350: 232-238.
- Hughes S. ISAR-REACT already changing clinical practice? (информация об исследовании ISAR-REACT и комментарии к нему). Theheart.org, 14 января 2004 г.
- Lange R.A., Hillis L.D. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 277-280.