Новости кардиологии

Длительная фармакотерапия ожирения и избыточного веса: обновление метаанализа.

Вступление: Ожирение и избыточный вес - очень широко распространенное хроническое состояние, которому в настоящее время подвержено около 1.1 млрд. человек в мире. Оно ассоциируется с преждевременной смертностью, хроническими заболеваниями и с увеличением числа обращений за медпомощью.^1,2 Недавно опубликованные рекомендации предлагают в качестве первого этапа лечения ожирения изменение образа жизни. Применение лекарственных препаратов в качестве дополнительной терапии предлагается рассматривать у людей с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 или если ИМТ в пределах 27-29.9 при наличии отягчающих заболеваний.²

В настоящее время одобрены к длительному применению для лечения ожирения орлистат - ингибитор липаз, сибутрамин - ингибитор обратного захвата моноаминов центрального действия и римонабант - антагонист эндоканнабиноидных рецепторов.³ Лечение ожирения лекарственными препаратами достаточно широко распространено и глобальные продажи в 2005 г оценивались в 1.2 млрд. $.⁴

Тем не менее, потенциал для применения лекарств от ожирения остается очень большим, поскольку изменения веса тела в результате терапевтического вмешательства в образ жизни умеренны, высока вероятность рецидивов и возможно развитие компенсаторного замедления метаболизма.^{5, 6}  Использование таких лекарств будет вероятно только возрастать в связи с высоким темпом распространения ожирения и появлением на рынке все новых средств.
Авторы провели обновление сделанного ранее Кокрановским сообществом (Cochrane collaboration)⁷ систематического обзора и выполнили метаанализ для оценки эффективности и побочных эффектов при долгосрочном применении лекарственных средств против ожирения.

Резюме:

Задача:
Проанализировать долгосрочные эффекты препаратов против ожирения на массу тела и на улучшение состояния здоровья.

Дизайн: Обновленный мета-анализ рандомизированных исследований. Источники данных: электронные базы данных Medline, Embase, Кохрановский регистр контролируемых исследований, мета-регистр контролируемых исследований Current Science (http://www.controlled-trials.com/ ). Все источники данных были изучены за период с декабря 2002 по декабрь 2006 года.
Отобранные работы были рандомизированными плацебо-контролируемыми испытаниями разрешенных к применению препаратов против ожирения у взрослых пациентов (старше 18 лет) в течение 1 года и более.

Результаты 30-ти испытаний длительностью от 1 года до 4-х лет соответствовали критериям включения в метаанализ: в 16 изучался орлистат (n=10 631 участников), в 10 - сибутрамин (n=2623) и в четырех - римонабант (n=6365). Из них 16 испытаний входило в предыдущий метаанализ, а 14 работ были новыми. В совокупности, доля выбывших составила в среднем 30-40%, поэтому количественный анализ основывался на результатах "по намерению лечить".
В большинство исследований не включались больные с эндокринным ожирением, неконтролируемой гипертонией, значительно снизившие вес к момету начала терапии, а так же с рядом "стандартных" для рандомизированных исследований критериев исключения (беременность, неспособность следовать протоколу, тяжелая патология и т.д.).
Орлистат в сравнении с плацебо, снижал вес на 2.9 кг (95% ДИ: 2.5 кг - 3.2 кг), сибуртамин на 4.2 кг (95% ДИ: 3.6 кг - 4.7 кг) и римонабант на 4.7 кг (4.1 кг - 5.3 кг). У пациентов, находившихся на лечении с большей вероятностью удавалось добиться снижения веса на 5 и 10%. Орлистат снижал частоту развития диабета, улучшал показатели общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс ЛПНП), артериального давления и улучшал контроль гликемии у пациентов с диабетом. Вместе с тем, препарат увеличивал частоту побочных явлений со стороны ЖКТ и немного снижал концентрации Хс ЛПВП.
Сибутрамин снижал концентрации Хс ЛПВП и триглицеридов и увеличивал ЧСС и артериальное давление.
Римонабант повышал концентрации Хс ЛПВП и снижал содержание триглицеридов, уровни артериального давления и контроль за гликемией у пациентов с диабетом, но увеличивал риск изменений настроения. Заключение: Орлистат, сибутрамин, римонабант умеренно снижают вес, но по-разному влияют на факторы сердечно-сосудистого риска и имеют специфические побочные эффекты.

Орлистат
Пациенты, принимавшие орлистат чаще испытывали побочные эффекты со стороны ЖКТ и чаще отказывались от приема препарата в связи с ними, чем в группе плацебо. Наиболее частые явления - маслянистый стул, внезапные позывы к дефекации, встречавшиеся у 15-30% пациентов. Несмотря на снижение жирорастворимых витаминов, клинически значимого дефицита витаминов не отмечено: всем пациенты, получавшим орлистат стандартно рекомендовали прием поливитаминов.

Сибутрамин
В сравнении с плацебо, сибутрамин повышал систолическое АД на 1.7 мм рт.ст., (от 0.1 до 3.3 мм рт.ст.; семь исследований), диастолическое - на 2.4 мм рт. ст. (1.5 мм рт.ст. до 3.3 мм рт.ст.; семь работ); увеличивал ЧСС на 4.5 уд./мин (от 3.5 до 5.6 уд./мин; семь работ). На фоне приема сибутрамина чаще встречались бессонница, сухость во рту и запоры (от 7 до 20%).

Римонабант
Наиболее неприятным побочным эффектом на фоне приема римонабанта было нарастание случаев психических расстройств (депрессия, тревожные состояния, раздражительность и агрессивность). Они отмечались у 6% пациентов, получавших римонабант, что на 3% (от 2 до 5% в 4-х испытаниях) чаще, чем в группе плацебо.

Некоторые ограничения мета-анализа:
- во всех испытаниях продемонстрированы положительные эффекты тарапии, направленной на снижение веса, что не исключает предвзятости при публикации работ;
- почти все работы, входящие в метаанализ, были спонсированы фармацевтическими компаниями, что повышает вероятность положительного результата испытания;¹⁶
- большинство пациентов были мужчинами европейской расы и экстраполяция на на другие популяции должна проводится с осторожностью;
- авторы не имели доступа к индивидуальным данным участников испытаний, что не позволило оценить причины гетерогенности групп.

Практические выводы
Представленный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований орлистата, сибутрамина и римонабанта у взрослых в течение 1-4-х лет показывает, что среднее снижение веса за вычетом эффекта плацебо составляет менее 5 кг(!). Данных по воздействию этих лекарств на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость не выявлено. 
Продемонстрированы различные эффекты на вторичные конечные точки и профили безопасности.
В отсутствии убедительных данных о превосходстве одного лекарства над другим,³ их назначение должно основываться на предпочтениях пациента, стоимости препарата и его доступности, а так же с учетом сопутствующей патологии в свете описанных выше побочных эффектов.

Представленная работа не спонсировалась.

Литература
1. Haslam DW, James WPT. Obesity. Lancet 2005;366:1197-209.
2. Lau DCW, Douketis JD, Morrison KM, Hramiak IM, Sharma AM, Ur E. 2006 Canadian clinical practice guidelines on the management and prevention of obesity in adults and children. CMAJ 2007;176:S1-130. www.cmaj.ca/cgi/content/full/176/8/S1/DC1
3. Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine and rimonabant. Lancet 2007;369:71-7.
4. IMS Health. Obesity: new products on the horizon. 2007. www.imshealth.com/web/end/0,3150,64576068_63872702_78348467,00.html
5. Lau DCW. Synopsis of the 2006 Canadian clinical practice guidelines on the management and prevention of obesity in adults and children. CMAJ 2007;176:1103-6.
6. Leibel RL, Rosenbaum M, Hirsch J. Changes in energy expenditure resulting from altered body weight. N Engl J Med 1995;332:621-8.
7. Padwal R, Rucker D, Li SK, Curioni C, Lau DCW. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane Database Syst Rev (in press).
8. Padwal R, Li SK, Lau DCW. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD004094.
9. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, Kessels AG, Boers M, Bouter LM, et al. The Delphi list: a criteria list for quality assessment of randomized clinical trials for conducting systematic reviews developed by Delphi consensus. J Clin Epidemiol 1998;51:1235-31.
10. Juni P, Smith GD, Altman DG. Assessing the quality of randomised controlled trials. In: Egger M, Smith GD, Altman DG, eds. Systematic reviews in health care. 2nd ed. London: BMJ Publishing, 2001:87-108.
11. Higgins J, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557-60.[Free Full Text]
12. Curioni C, Andre C. Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD006162.
13. Li Z, Maglione M, Tu W, Mojica W, Arterburn D, Shugarman LR, et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:532-46.
14. O'Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of sibutramine in the management of obesity: a technology assessment. Health Technol Assess 2002;6:1-97.[Medline]
15. O'Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. A rapid and systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of orlistat in the management of obesity. Health Technol Assess 2001;5:1-81.[Medline]
16. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167-70.
17. Wing RR, Marcus MD, Epstein LH, Salata R. Type II diabetic subjects lose less weight than their overweight nondiabetic spouses. Diabetes Care 1987;10:563-6. 18. Padwal R, Kezouh A, Levine M, Etminan M. Long-term persistence with orlistat and sibutramine in a population-based cohort. Int J Obes (Lond) 2007;31:1567-70.
19. National Institute for Health and Clinical Excellence. CG43 obesity: full guideline, section 1-introduction, methods and recommendations. 2006. http://guidance.nice.org.uk/CG43/guidance/section1/word/English
20. Colman E. Anorectics on trial. A half-century of federal regulation of prescription appetite suppressants. Ann Intern Med 2005;143:380-5.
21. Gillies CL, Abrams KR, Lambert PC, Cooper NJ, Sutton AJ, Hsu RT, et al. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;334:299.
22. Padwal RS. Antiobesity drug therapy: a call for more rigorous endpoint evaluation. Therapy 2007;4:221-6.
23. Padwal R, Majumdar SR, Johnson JA, Varney J, McAlister FA. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:736-44.