Труды РЦА

Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть II.
Значение определения биомаркеров у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

И.Р. ТРИФОНОВ

Biochemical Markers of Myocardial Necrosis. Part 2. Value of Biomarkers in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome
119828 Москва, Малая Пироговская, la (Institute Physical-Chemical Medicine, Laboratory of Clinical Cardiology, Malaya Pirogovskaya, la, 119828 Moscow, Russia).

I.R. TRIFONOV*

Часть I (опубликована в журнале "Кардиология" № 11, 2001 r-' с. 93-98.)

Лаборатория клинической кардиологии и Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава Российской Федерации, Москва

I. Значение определения биохимических маркеров некроза миокарда для оценки состояния больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ

1. Классификация пациентов с ОКС

С практической точки зрения, всех больных с подозрением на ОКС на ранних этапах диагностики относят к двум группам [1]: 1-я — больные с клиникой ОКС и подъемами сегмента ST; 2-я — больные с клиникой ОКС без подъемов сегмента ST.

У большинства больных со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ причиной ухудшения состояния является тромботическая окклюзия крупной коронарной артерии [2]. Наличия такого подъема в совокупности с клинической картиной обострения ИБС бывает достаточно для выбора метода лечения (неотложная реканализация) [1, 3, 4]. Особенности применения биомаркеров у этих больных для подтверждения диагноза, оценки прогноза и суждения об успехе реваскуляризации изложены выше (Часть I).

Группа больных без подъема сегмента ST неоднородна и объединяет больных с обострениями ИБС (нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда — ИМ — без зубца Q) и больных, ухудшение состояния которых не связано с внутрикоронарным тромбозом. Задача врача заключается в том, чтобы в этой группе выявить больных с наиболее неблагоприятным прогнозом, нуждающихся в современной антитромботической терапии и своевременной реваскуляризации 15-7].

2. Причины повышения содержания маркеров некроза миокарда в крови больных с ОКС без подъема сегмента ST

У части больных, поступающих в стационар с клиникой ухудшения течения коронарной болезни сердца и не имеющих стойких подъемов сегмента STw ЭКГ, в крови выявляется повышенный уровень сердечных тропонинов. В настоящее время полагают, что это повышение свидетельствует о наличии осложненной атеросклеротической бляшки и об активно идущих процессах тромбообразования на ее поверхности. Образующиеся при этом тромбоцитарные агрегаты способны мигрировать с током крови по коронарной артерии, вызывая эмболизацию более мелких артерий и гибель некоторого числа кардиомиоцитов вследствие ишемии. Последовательность патологических процессов, приводящих к повышению содержания в крови больных с ОКС сердечных тропонинов, представлена на рис. 1.

Рис.1. Последовательность патологических изменений, приводящих к повышению содержания сердечных тропонинов в крови больных с ОКС (J. Ferguson, 2000).

Эту гипотезу подтверждает результат следующего фрагмента клинического исследования PRISM-PLUS [8, 9]. У 80 пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, включенных в это исследование, в течение 24 ч после поступления проводилось серийное взятие крови для определения концентрации сердечного тропонина / (сТн I) и была выполнена коронарная ангиография (КАТ) в течение первых нескольких суток заболевания (среднее время от поступления до ангиографии 65±17 ч). В результате проведения КАТ у 42 пациентов были выявлены признаки тромбоза в коронарных артериях, у 38 больных их не обнаружено. При сравнении уровней сТнI оказалось, что уже при первом взятии крови уровень этого маркера был статистически достоверно выше у больных с внутрикоронарным тромбозом (3,8±6,4 нг/мл против 1,0±2,4 нг/мл; р<0,001). Максимальное значение концентрации сТнI,

выявленное при серийном определении содержания маркера, также было выше у больных с тромбом, выявленным при КАТ (15,8±24,б нг/мл против 2,1±3,9 нг/мл; /»<0,001) [8, 9];

Из 2284 больных с ОКС без подъема сегмента ST, включенных в исследование FRISC II, у 1222 человек, рандомизированных к ранней реваскуляризации, ко-ронарография была выполнена в течение 1-й недели после включения в исследование. Все больные в зависимости от содержания в крови сердечного тропонина (сТн 7) были разделены на 4 группы: 0-я группа объединила больных без повышения уровня сТн Т, в 1-й группе содержание сТн Т в крови больных составляло 0,004—0,17 нг/мл, во 2-й группе — 0,171-0,599 нг/мл, в 3-й группе — более 0,599 нг/мл. В 0-й группе (без повышения уровня сТнT ) количество случаев визуа-лизируемых при КАТ тромбов было наименьшим (3%). В 3-й группе (содержание сТн Т выше 0,6 мкг/л) было выявлено наибольшее количество случаев внутрикоро-нарного тромбоза (16% от всех больных в группе). Различия между четырьмя группами по количеству случаев выявленного внутрикоронарного тромбоза было высокодостоверным (/»<0,001) [10].

3. Анализ результатов крупных рандомизированных исследований прогностического значения повышения содержания сердечных тропонинов в крови больных с ОКС без подъема сегмента ST

Поскольку основной причиной повышения уровня сердечных тропонинов в сыворотке крови является внутрикоронарный тромбоз, такое повышение является признаком, указывающим на большую вероятность тяжелых осложнений [II]. Связь повышения содержания сердечных тропонинов и неблагоприятного прогноза у больных с ОКС без подъема сегмента ST убедительно показана во многих крупных многоцентровых исследованиях. Результаты основных таких исследований, большинство из которых были двойными, слепыми, рандомизированными, приведены ниже.

ТIМI-IIIВ (Thrombolysis in Myocardial Ischemia). Целью исследования было изучить эффективность тром-болитической терапии тканевым активатором плазми-ногена у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. В исследование были включены 1473 больных, наблюдение осуществлялось в течение 6 нед. Повышенной считалась концентрация сТнI, превышавшая 0,4 нг/мл. У 41% больных с нестабильной стенокардией, включенных в исследование, уровень сТнI был повышен. Смертность в группе "тропонинпозитивных" больных к 42-му дню наблюдения была достоверно выше почти в 4 раза, чем в группе больных без повышения содержания сТнI (3,7 и 1,0% соответственно) [12].

GUSTO-Ш (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes). Целью этого исследования бьыо сравнить эффективность лечения рекомбинантным гирудином и гепарином у больных с подозрением на ИМ. В исследование включались как больные с преходящими или постоянными подъемами сегмента ST на ЭКГ более чем на 0,5 мм, так и с эпизодами снижения сегмента ST на ЭКГ, превышавшего 0,5 мм, в пределах 12 ч после начала боли. Всего в исследование были включены 2564 пациента, из них у 855 проводилось взятие крови для определения содержания сТн Т сразу после рандомизации, а также спустя 8 и 16 ч. В некоторых случаях первые образцы крови были утеряны (50), взятия крови пропущены (71), 7 больных умерли в пределах 8 ч после рандомизации. Таким образом, учитывались значения, полученные при определении концентрации сТн Т в сыворотке крови 734 пациентов. Повышенными считались значения сТн Т более 0,1 нг/мл. 260 (35,4%) пациентов имели повышенный уровень сТн Т уже при рандомизации, через 8 ч число таких больных достигло 323 (44%). У 151 (20,6%) больных при серийном взятии крови повышенного уровня сТн Т не было выявлено.

За 30 дней наблюдения в группе с повышенными значениями сТн Т при рандомизации умерли 10% больных, в группе "с поздним повышением" содержания тропонина — 5% и ни один пациент не умер в группе без повышения содержания сТнT (p=0,0001). Различие по количеству случаев смерти за 1 год наблюдения между группами "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов также было статистически значимым (14,1 и 4,5% соответственно; p<0,0001).

Уровень сТн T был сильным независимым предиктором летального исхода в первые 30 дней и в течение 1 года наблюдения в группе больных как с подъемами сегмента ST, так и без подъемов сегмента ST. У "тропонинпозитивных" пациентов, не имевших подъемов сегмента ST, была такая же частота неблагоприятных событий, как и у больных с диагнозом крупноочагово-го ИМ [13]. Кривые, иллюстрирующие выживаемость "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов, включенных в исследование GUSTO-lla, представлены на рис.2.

FRISC I (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease). Целью этого исследования было изучение эффективности лечения низкомолекулярным гепарином (дальтепарином) больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследование были включены 1506 пациентов старше 40 лет с симптомами, свидетельствующими об ухудшении течения ИБС, и признаками ишемии миокарда на ЭКГ в покое, а именно со снижением сегмента ST и/или инверсией зубца Г в двух смежных отведениях. Кровь для определения содержания маркеров некроза миокарда была взята у 971

Дни с момента включения в исследование

Рис.2. Кривые Каплана—Меиера, иллюстрирующие выживаемость больных, включенных в исследование GUSTO-IIa, в группах "тропонинпозитивных" и "тропониннегативных" пациентов (L. Newby, R. Chrirtenson и соавт., 1998).

больного в момент включения в исследование и через 12, 24, 48 и 120 ч после первого взятия крови. За 5 мес наблюдения у 12% пациентов развился ИМ, 5% умерли, 37% больных были подвергнуты инвазивному лечению (коронарное шунтирование или баллонная ангиопластика). В зависимости от уровня сТнT все больные были разделены на 3 группы: с концентрацией его менее 0,06 мкг/л, от 0,06 до 0,18 мкг/л и более 0,18 мкг/л. Риск сердечно-сосудистой смерти в этих группах составил соответственно О, 3 и 4% (во всех случаях p<0,0001). Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ составил 4, 11 и 14% соответственно (во всех случаях p<0,0001). Согласно уровню сТн 7, пациенты были разделены на тех, у кого содержание маркера было менее 0,1 мкг/л, и на тех, у кого его содержание было большим или равно 0,1 мкг/л. В этих двух группах риск сердечнососудистой смерти составил 2,1 и 5,8% (p<0,01), риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ — 8,0 и 17,3% соответственно (p<0,001). Таким образом, было убедительно показано, что риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ среди "тропонинпозитивных" пациентов был достоверно выше, чем среди больных без повышения содержания тропонинов в крови, и чем выше был уровень тропонинов, тем более неблагоприятным был прогноз, причем осложненное течение заболевания предсказывало повышение уровня как сТнT , так и сТн I. По способности предсказывать сердечно-сосудистую смерть и ИМ определение тропонинов превосходило определение MB-КФК и С-реактивного белка [14].

TRIM (A Thrombin Inhibition in Myocardial Ischemia). Целью этого исследования, в которое были включены 1209 больных с подозрением на нестабильную стенокардию или ИМ без зубца Q, было сравнить эффективность лечения гепарином и специфическим ингибитором тромбина (иногатран). У 516 больньк была однократно (в момент включения в исследование) взята кровь для определения концентрации биохимических маркеров некроза миокарда (сТн Т, сТнI, миоглобин и МВ-КФК). Повышенными считались уровни сТнT , превышавшие 0,1 мкг/л, сТнI — 2 мкг/л. За 30 дней наблюдения 9 больных (1,7%) умерли, у 33 (6,4%) развился ИМ. В группе больных с серьезными осложнениями были достоверно более высокими уровни сТн Т (p<0,0003) и сТнI(p<0,01). По способности предсказывать неблагоприятное течение заболевания определение тропонинов достоверно превосходило определение миоглобина и МВ-КФК. Однако в этом исследовании повышенный уровень тропонинов в отличие от большинства исследований не являлся независимым предиктором неблагоприятного течения заболевания. Независимыми предикторами в этом случае были только снижение сегмента ST и инверсия зубца T на ЭКГ [15].

PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management). Целью этого исследования было сравнить эффективность лечения тирофибаном (блокатор IIb/IIIа гликопротеиновьк рецепторов тромбоцитов) и нефракционированным гепарином больных с ОКС без подъема сегмента ST. В исследование были включены 3232 пациента с ухудшением течения стенокардии и приступом боли в грудной клетке в предшествовавшие рандомизации 24 ч и имевших изменения на ЭКГ, которые свидетельствовали о наличии ишемии миокарда (снижение сегмента ST на ЭКГ или инверсия зубца T). Наблюдение за больными осуществлялось в течение 30 дней; учитывались случаи развития ИМ, смерти, а также повторные эпизоды стенокардии с изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об ишемии миокарда. Взятие крови для определения концентрации маркеров некроза миокарда при включении в исследование было осуществлено у 2222 человек (1125 из них получали гепарин, 1097 — тирофибан). "Тропонинпозитивными" считались пациенты, у которых содержание маркера в крови превышало 1 мкг/л для сТнIи 0,1 мкг/л для сТнT. 1593 (72%) пациента не имели повышения сТн I, у 629 (28%) больных уровень этого маркера был повышен. При определении концентрации сТнT у 1578 (71%) больных содержание этого маркера не было повышено, у 644 (29%) больных бьш выявлен повышенньш его уровень. За время наблюдения умер 61 (2,7%) человек, у 78 (3,5%) развился ИМ. Частота случаев смерти и ИМ была выше в группе больных с повышенным уровнем сТн I, чем в группе больных без такого повышения (13 и 4,9% соответственно; p<0,001). Сходный результат был получен для сТн Т: осложнения отмечались у 13,7% "тропонин-T-позитивных" и только у 3,5% "тропонин- T-негативных" больных (p<0,001). Таким образом, в этом случае повышенный уровень обоих сердечных тропонинов был связан с неблагоприятным течением заболевания [16].

GUSTO-TV (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes). Целью этого исследования было оценить эффективность лечения блокатором IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов абциксимабом у больнь1х с ОКС без подъема сегмента ST, не подвергавшихся ранней реваскуляризации миокарда. Всего в исследование были включены 7800 пациентов, наблюдение продолжалось 30 дней. Часть пациентов кроме абциксимаба/плацебо получала дальтепарин (974), остальные — внутривенную инфузию нефракционированного гепарина. Из получавших дальтепарин в группе с содержанием сТнT в крови при поступлении более 0,1 нг/мл умерли 9,7% пациентов, в группе больных без такого повышения тропонина — 5,3%. Различие между группами высокодостоверно (Lars Wallentin, Доклад на XXII конгрессе ЕКО, Амстердам, 2000 г.). Результаты GUSTO-W пока опубликованы лишь частично, данные о прогностическом значении сердечньк тропонинов для всех больных, включенных в исследование, на момент написания обзора были недоступны [17].

Мета-анализ 13 рандомизированных исследований, проведенный Р. Heidenreich и соавт. с использованием баз данных MEDLINE и EMBASE, показал, что риск неблагоприятного исхода у "тропонинпозитивных" больных с ОКС без подъемов сегмента ST в 4 раза выше, чем у таких же больных с нормальным содержанием тропонина в крови. Это утверждение справедливо как для сТнT , так и для сТн I [18].

4. Исследования связи повышения содержания сердечных тропонинов и эффективности современного антитромботического лечения у больных с ОКС без подъема сегмента ST

В крупных рандомизированных исследованиях был0 показано, что современное антитромботическое лечение (низкомолекулярные гепарины и блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов) эффективно у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКТ, имеющих повышенное содержание сердечных тропонинов в крови. Например, среди пациентов, включенных в исследование FRISC I, с содержанием сТн Т в крови 0,1 мкг/л при включении в группе получавших лечение дальтепарином за 40 дней наблюдения было достоверно меньше неблагоприятных исходов (смерть или ИМ), чем в группе получавших плацебо (7,4% против 14,2%; p<0,01). Среди больных с низким исходным содержанием в крови сТн Т (менее 0,1 мкг/л) достоверного различия между группой плацебо и группой дальтепарина по числу случаев смерти и ИМ не было (4,7 и 5,7%) [14]. Кривые, иллюстрирующие зависимость частоты ишемических осложнений у больньк, включенных в исследование FRISC I, от характера лечения и исходного уровня сТнT, представлены на рис.3.

В исследование FRISC II были включены 2267 больных с ОКС без подъема сегмента ST, получавших в течение 3 мес лечение дальтепарином или плацебо. У 2103 больных до включения в исследование определяли содержание в крови сТн Т. "Тропонин-T-позитивны-ми" считались пациенты с содержанием сТнT в крови более 0,1 нг/мл. За 3 мес суммарное число случаев смерти и ИМ в группе "тропонин-T-позитивных" больньк, получавших плацебо, было на 2,7% выше, чем в группе "тропонин-T-позитивных", леченных дальтепарином, однако различие не было достоверным (p=0,07).

При оценке результатов наблюдения за 6 мес повышенным считался уровень сТн Т, превышавший 0,03 нг/мл. За этот срок количество случаев смерти и ИМ в группе "тропонинпозитивньк" больных, получавших дальтепарин, было достоверно меньшим, чем в группе "тропонинпозитивньтх" больных, получавших плацебо (2,1% против 3,9% соответственно; p==0,045). В обоих случаях использование дальтепарина у "тропонинне-гативньтх" больных не сопровождалось заметным уменьшением количества неблагоприятньк исходов.

Таким образом, именно минимальное повышение содержания сТн Т имело значение для выделения подгруппы больных, нуждавшихся в лечении дальтепарином [19, 20].

В исследовании PRISM было продемонстрировано, что блокатор гликопротеиновьк IIb/IIIа-рецепторов тромбоцитов тирофибан по сравнению с нефракционированным гепарином при лечении больньк с нестабильной стенокардией значительно снижал частоту тяжелых осложнений (смерть или ИМ). У пациентов с повышенным содержанием сТнI, получавших тирофибан, достоверно реже, чем у лечившихся только гепарином, повторялись приступы стенокардии в течение 48 ч наблюдения (3,0% против 9,0%; p=0,003). У них за этот же период достоверно реже возникала необходимость в инвазивном вмешательстве (17,3% против 34,0%; p<0,001) и время пребывания в стационаре было значительно меньшим (в среднем 8 дней против 15 дней; p<0,001). В течение 30 дней количество ИМ в группе "тропонин-I-позитивных" пациентов, получавших лечение тирофибаном, было достоверно меньшим, чем среди "тропонин-I-позитивных" пациентов, получавших гепарин (4,3% против 13%; p<Q,Q01),

Аналогичный эффект был продемонстрирован в группе "тропонин-T-позитивных" пациентов. У "тропониннегативных" пациентов лечение тирофибаном не предупреждало осложнений ИБС [16]. Изменение количества ишемических осложнений за время наблюдения за больными, включенными в исследование PRISM, в зависимости от характера лечения и уровня сердечного тропонина показано на рис. 4. У 1093 больньк с ОКС без подъема сегмента ST, включенных в исследование CAPTURE, при рандомизации определялся уровень сТн Т в крови. У 226 (41%) пациентов, получавших лечение абциксимабом, и у 219 (40%) - получавших плацебо, был выявлен повышенный уровень сТн Т (более 0,1 нг/мл). В течение 36 ч после рандомизации учитывались случаи смерти и ИМ. Среди "тропонин-Т-позитивных" больных количество этих неблагоприятньк событий было достоверно меньшим у тех, кто получал абциксимаб, чем у больных, получавших плацебо (0,9% против 4,1%; p==0,03). Лечение абциксимабом у "тропониннегативных" пациентов не предотвращало осложнений заболевания [21].

Дни наблюдения
	ТнТ<0,1 мкг/л + плацебо (n-170)
	ТнТ<0,1 мкг/л + дальтепарин (n=157)
	ТнТ>О,1 мкг/л + плацебо (n=318)
	ТнТ>0,1 мкг/л + дальтепарин (n=326)

Рис.3. Частота ишемических осложнений (смерть/повторный ИМ) у больных, включенных в ислелование FRISC I, в зависимости от характера лечения (дальтепарин или плацебо) и исходного уровня сТн Т.

	"Тропонинпозитивные", получавшие гепарин
	"Тропониннегативные". получавшие тирофибан
	"Тропонинпозитивные". получавшие тирофибан
	"Тропониннегативные", получавшие гепарин
Дни наблюдения

Рис.4. Зависимость частоты ишемических осложнений у больных, включенных в исследование PRISM, от характера лечения (гепарин или тирофибан) и исходного уровня сТнI в крови (С. Heeschen, С. Hamm и соавт., 1999).

Противоположный результат был получен в исследовании GUSTO IV. В исследование были включены 7800 больных с ОКС без подъема сегмента ST, из них 2590 получали инфузию абциксимаба в течение 24 ч, 2612 больных — в течение 48 ч и 2598 человек получали плацебо. За 30 дней наблюдения количество случаев смерти и ИМ у "тропонин- Т- позитивных" лиц составило 10% в группе плацебо, 10% в группе с 24-часовой инфузией и 11,6% в группе с 48-часовой инфузией. В настоящее время эксперты связывают отсутствие положительного влияния вмешательства на исходы заболевания в основном с малым по сравнению с другими исследованиями числом случаев ранней реваскуляризации миокарда и рекомендуют использовать абциксимаб только для лечения больных с ОКС без подъема сегмента ST, у которых планируется чрескожное вмешательство (4KB) [17].

5. Эффективность инвазивного лечения у больных с повышенным уровнем сердечных тропонинов

Не только современное медикаментозное лечение, но и ранняя реваскуляризация наиболее эффективна у больных с ОКС и поышенным содержанием в крови сердечного тропонина, о чем свидетельствуют данные S. Fuchs, R. Komowski и соавт. В исследование были включены 860 пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST, подвергшихся в первые 3 сут лечению с использованием баллонной ангиопластики или стентирования. У всех больных до процедуры определялся уровень сТнI. Повышенным считался его уровень более 0,45 нг/мл (72 больных). За 8 мес наблюдения учитывались случаи ИМ, смерти и повторной реваскуляризации. Количество указанных выше неблагоприятных событий в группах "тропонинпозитивных" и "тропониннегативньк" больных достоверно не различалось. Авторами был сделан вывод, что инвазивное лечение улучшает прогноз у больных с повышенным уровнем сТнI и "нейтрализует" неблагоприятное прогностическое значение такого повышения, выявленного до процедуры [22].

В исследовании FRISC II (2457 больньк) было показано, что "тропонин-T-позитивные" больные (сТн Т более 0,03 нг/мл), подвергшиеся раннему инвазивному лечению, имели достоверно меньшее число случаев смерти и ИМ в течение 1 года наблюдения по сравнению с "тропонин-T-позитивными" пациентами, леченными консервативно (11,6 и 16,5% соответственно;

p=0,005). Таким образом, результаты FRISCII и приведенных выше исследований свидетельствуют о том, что даже минимальное повышение содержания в крови сердечных тропонинов указывает на повышенный риск неблагоприятного исхода заболевания и позволяет выделить группу больных, у которых можно ожидать особой эффективности антитромботического лечения и реваскуляризации миокарда [23, 24].

6. Прогностическое значение повышения уровня сердечных тропонинов после процедуры реваскуляризации

Сердечные тропонины повышаются до диагностически значимого уровня в крови у части больных после ЧKB (ангиопластика и/или имплантации стента). Такое повышение свидетельствует о некрозе кардиомиоцитов вследствие эмболизации мелких сосудов фрагментами нестабильной атеросклеротической бляшки и/или рыхлого тромба, разрушенных во время ангиопластики [15].

В ходе исследования L. La Vecchia и соавт. у 57 пациентов уровень сердечных тропонинов был определен до и через 6, 12 и 24 ч после ЧKB (ангиопластика у 35 больных, стентирование у 22). Повышенными считались значения сТн Т более 0,2 нг/мл (9 больных — 16%), сТнIболее 1 нг/мл (15 больных — 26%). Повышенный уровень МВ-КФК отмечался достоверно реже — только у 4 (7%). Таким образом, результат исследования продемонстрировал большую чувствительность сТн Т при выявлении некроза миокарда в группе больных, подвергшихся чрескожной реваскуляризации миокарда [25].

Многими исследователями показано, что риск последующих осложнений ИБС (смерти или ИМ) связан со степенью повышения уровня сердечных тропонинов после инвазивного лечения и прогноз у больньос с таким повышением хуже, чем у тех, у кого не было повышения уровня маркеров после инвазивных процедур [26]. Например, в ходе исследования R. Teles, L. Arrieta и соавт. у 145 пациентов для определения концентрации сТн I кровь была взята до плановой ангиопластики и через 6 и 12 ч после нее. За время наблюдения (9±3 мес) учитывались случаи смерти, ИМ, возобновления стенокардии, повторной реваскуляризации и выявленных с помощью ангиографии рестенозов в коронарньк артериях. В результате исследования было установлено достоверное различие между "тропонинпозитивными" (сТнI после ангиопластики более 0,1 мкг/л) и "тропониннегативными" (сТнI<0,1 мкг/л) пациентами по количеству неблагоприятных событий, указанных выше (38,9% против 16,2%; p=0,004) [27].

В случае, если содержание в Крови больного сердечных тропонинов повышено до процедуры реваскуляризации, дальнейшее нарастание уровня этих маркеров также указывает на худший прогноз по сравнению с больными, у которых содержание тропонинов в крови после процедуры уменьшилось или осталось прежним. Об этом свидетельствуют данные, полученные S. Fuchs, R. Komowski и соавт. в результате исследования, в которое были включены 133 пациента с ОКС без подъема сегмента 5Т(62% с ИМ без зубца Q) и повышенным уровнем сТнI(более 0,15 нг/мл). Всем больным в первые 48 ч пребывания в стационаре была выполнена 4KB. Уровень сердечного тропонина в крови оценивался до вмешательства, а также через 6 и 18— 24 ч после процедуры. В дальнейшем все больные были разделены на 2 группы: на тех, у кого уровень сТнI после процедуры был выше исходного (52 больньис), и на тех, у кого он остался прежним или снизился (81 человек). Группы достоверно не различались по количеству ycпешных ЧKB. За время наблюдения (6 мес) в группе больных с увеличившейся концентрацией сТнI отмечено 12 неблагоприятньк событий (случаев смерти — 11, ИМ —1). В группе больных без нарастания содержания сТнI ни одного неблагоприятного события не было (p=0,005). При многофакторном регрессионном анализе независимыми предикторами смертности в течение 6 мес оказались наличие у пациента сахарного диабета (p=0,01) и повышение содержания сТнI по отношению к уровню до ЧKB (p=0,005) [28].

Таким образом, любое увеличение содержания в крови сердечных тропонинов после ЧKB по отношению к исходному уровню свидетельствует о повышенной опасности тяжелых осложнений ИБС и, согласно новому определению ИМ, принятому в 2000 г. экспертами ЕКО и АКК, должно рассматриваться как ИМ [26].

7. Рекомендации по определению маркеров некроза миокарда для оценки риска осложнений

Таким образом, пациенты с повышенным содержанием в сыворотке крови тропонинов имеют неблагоприятный кратко- и долгосрочный прогноз по сравнению с больными, не имеющими такого повышения. Появление в крови маркеров некроза миокарда, особенно сердечных тропонинов при ОКС, связано с высоким риском смерти и развития ИМ. Риск последующих осложнений пропорционален степени повышения содержания тропонинов в крови. В большинстве исследований уровень сердечных тропонинов был независимым предиктором неблагоприятного исхода ИБС [5, 12-—18]. Кроме того, выявление пациентов с повышенным содержанием тропонинов в крови среди больных с нестабильной коронарной болезнью важно в случае выделения группы пациентов для более "агрессивного" антитромботического и инвазивного лечения [5, 6, 26].

На основании результатов крупных рандомизированных исследований повышенное содержание сердечных тропонинов в сыворотке крови было признано экспертами ЕКО маркером, указывающим на больший риск тяжельк осложнений ИБС, и определение сердечных тропонинов было рекомендовано для широкого применения при оценке состояния больньк с ОКС без подъема сегмента ST [5].

В 2000 г. была дополнена классификация нестабильной стенокардии Е. Braunwald. Больных, относящихся к классу III В (приступ стенокардии покоя за 48 ч до поступления при отсутствии экстракардиальных причин такого ухудшения), предложено разделять на основании наличия или отсутствия диагностически значимого повышения в крови сердечных тропонинов на "тропонинпозитивных" и "тропониннегативньк" [29]. "Тропонинпозитивные" имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ и нуждаются в госпитализации в специализированное отделение для активного антитромботического лечения. У больных с ОКС С. Hamm и Е. Braunwald предлагают следующий алгоритм использования сердечных тропонинов для вьывления пациентов с наиболее высоким риском неблагоприятных исходов.

Если концентрация тропонина повышена при поступлении в стационар, то у больного с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q (однако, поскольку, согласно новому определению ИМ, у всех этих пациентов должен быть установлен диагноз ИМ без зубца Q [26], это положение представляется устаревшим).

Если концентрация тропонина не повышена и после начала затяжного болевого приступа прошло более 6 ч, вероятность ОКС у такого больного мала. Необходимо исключить причины боли, не связанные с обострением ИБС.

Если с момента начала болевого приступа прошло менее 6 ч, следует повторить определение содержания тропонинов через 4 ч с момента поступления. Полученный результат оценивается аналогично [29].

II. Проблемы биохимической диагностики ИМ

1. Внесердечные причины повышения содержания в крови сердечных тропонинов

Несмотря на то что в настоящее время сердечные тропонины признаны лучшими биохимическими маркерами для вьывления некроза миокарда, они имеют ряд недостатков [3,4]. Специфичность их велика, но не является абсолютной. В нескольких исследованиях было убедительно показано, что сТн Т повышается до диагностически значимого уровня в крови больньк с хронической почечной недостаточностью без признаков ОКС [30—33]. Такое повышение указывает на большую вероятность неблагоприятного исхода у этих больных, но не из-за осложнений ИБС, а из-за нарастающего ухудшения функции почек, и это повышение не является поводом рассматривать пациента с хронической почечной недостаточностью как больного с повышенной угрозой развития ИМ и назначать ему антитром-ботическое лечение [30—33].

В 2000 г. Р. Godon и Е. Bonnefoy сообщили о том, что содержание сердечного тропонина в крови может быть повышено у больньк с расслаивающей аневризмой аорты [34]. В ходе их исследования определялось содержание сТн Т в крови 64 пациентов с расслаивающей аневризмой аорты типа А, выявленной с помощью компьютерной томографии при поступлении в специализированный стационар. У 15 из них сТн Т был повышен (более 0,4 нг/мл), а у 5 (8%) достигал уровня, который рассматривался производителем диагностикума как достоверный в отношении ИМ (более 1,5 нг/мл). В ближайшие дни количество случаев смерти как до оперативного лечения, так и после операции было большим в группе больных с повышенным уровнем сТн Т (6 из 12 пациентов — 50%) по сравнению с больными без такого повышения маркера (6 из 46 пациентов — 13%). Различие между группами по количеству случаев смерти было статистически достоверным (p=0,005). Таким образом, результаты этого небольшого, но очень важного исследования свидетельствуют о том, что у больньис с подтвержденной расслаивающей аневризмой аорты типа А повышение содержания сТн Т в крови указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. В то же время не менее важно, что в этой ситуации определение сТн Т не помогает в дифференциальной диагностике расслаивающей аневризмы аорты типа А и ОКС, а повышенный уровень сТн Т может послужить причиной ошибочного назначения этим больным смертельно опасного для них антитромботического лечения [34].

2. Повышение содержания сердечных тропонинов, в крови больных с заболеваниями сердца, но без ОКС

Как и все биохимические маркеры некроза миокарда, уровень сердечных тропонинов в крови повышается у больньк как с ОКС, так и с другими заболеваниями сердца. Частой причиной повышения сердечных тропонинов в крови является миокардит [5, 26]. Лечение цитостатиками также может привести к возрастанию содержания сердечных тропонинов в крови [34— 36]. Так, по данным Е. Missov, С. Calzolari и соавт., у 25 пациентов с аденокарциномой различной локализации (почки, предстательная железа, легкие), получавших лечбние доксирубицином, средний уровень сТнI в крови был достоверно выше, чем у 30 здоровых людей контрольной группы (70,5±15,7 пг/мл против 10,6±15,7 пг/мл; p=0,001) [34]. Повышение содержания сердечных тропонинов в сыворотке крови вызывает также лечение другими противоопухолевыми препаратами — антрациклином и циклофосфамином [35, 36].

Е. Bonnefby, P. Godon и соавт. показали, что диагностически значимый уровень сТн I (более 1,5 нг/мл) часто вьывляется в крови пациентов с идиопатическим перикардитом без признаков ОКС, причем чаще у молодых пациентов (средний возраст "тропонинпозитивных" пациентов составил 37±14 лет, "тропониннегативных" - 52±16; pp=0,002) [38].

Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что уровень сТнIповышается в крови больных без ОКС и с тяжелой недостаточностью кровообращения (НК). Например, в исследование L. La Vecchia и соавт. было определено содержание сТнI в крови 66 пациентов с НК (I—rV функциональный класс по NYHA). Маркер оказался значимо повышенным (0,9±0,4 нг/мл) у 10 пациентов (у 5 была дилатационная кардиомиопатия, у 4 — клапанные пороки, у 1 — легочное сердце). У 8 (80%) из них выраженность симптомов достигала IV функционального класса. Таким образом, такое небольшое, но диагностически значимое повышение уровня сТн I может привести к гипердиагностике ИМ у рациентов с тяжелой НК и ошибочному выбору лечебных мероприятий [39].

3. Недостатки методики определения содержания сТнI в крови

Существенной проблемой по-прежнему является недостаточная стандартизация диагностикумов для определения содержания сТнI. При сравнении диагностикумов разньк производителей значения, считающиеся повышенными, сильно различаются [40]. Причина этого в том, что сТнI как в некротизированной ткани миокарда, так и в сыворотке крови подвергается действию протеаз, отщепляющих аминокислотные остатки как с С-, так и с N-терминала полипептидной цепи [41—43]. Длительное время считалось, что первые с N-терминала 32 аминокислотных остатка представляют оптимальный стабильный участок (эпитоп) для взаимодействия с антителами. Однако в дальнейшем было показано, что и этот участок также подвергается протеолизу и диагностикуму с использованием антител, специфичных в отношении этого участка, выявляет только часть сердечного тропонина, циркулирующего в сыворотке крови. В последние годы наиболее стабильным считается участок, локализованный между 30-м и 110-м аминокислотным остатком [41—43]. Однако, несмотря на то что оптимальный эпитоп известен, различие по степени чувствительности между диагностикумами для определения сТнI, созданными разными производителями, все еще сохраняется [40, 43].

4. Проблема раннего выявления некроза миокарда:
позднее повышение уровня сердечных тропонинов и низкая специфичность ранних биомаркеров

Для снижения смертности от ИМ особо важной является ранняя диагностика некроза миокарда. По данным регистра MONICA, на 3729 наблюдаемых больных с крупноочаговым ИМ количество смертельных исходов в первые 28 дней наблюдения составило 58% от всех случаев. 28% случаев смерти произошли в течение 1-го часа с момента начала симптомов, 40% — в течение первых 4 ч заболевания. Причиной см.ерти в большинстве случаев была фибрилляция желудочков [44]. Важнейшей задачей медицинских служб является сокращение времени от момента начала симптомов до начала лечения. Однако применение высокочувствительных и высокоспецифичных диагностикумов для определения содержания сердечных тропонинов в крови в первые часы заболевания, когда вероятность смертельного исхода является максимальной, ограничено из-за позднего повышения уровня тропонинов в крови [3, 4].

В ходе исследования A. Schuchert, С. Hamm и соавт. у 153 пациентов с подозрением на острый ИМ в машине скорой помощи во время транспортировки в стационар была взята кровь для определения уровня сТнT . Из 40 больных с подтвержденным с помощью серийного определения MB-КФК ИМ на догоспитальном этапе уровень сТн T был повышен только у 7% [45]. Из-за позднего повышения в крови сердечных тропонинов в настоящее время не рекомендуют судить о наличии некроза миокарда по уровню сердечных тропонинов, если с момента начала симптомов прошло менее 6 ч [3—7, 29].

Из-за указанных выше обстоятельств для быстрого суждения о наличии некроза миокарда в первые часы заболевания необходимо опираться на определение ранних маркеров некроза миокарда [3, 4]. Миоглобин — маркер, наиболее рано повышающийся в крови больных ИМ, не специфичен в отношении некроза миокарда и для его повышения существуют десятки разных причин [3, 4, 46, 47]. Более специфичным маркером некроза миокарда является МВ-КФК, однако необходимо, чтобы прошло 3—5 ч с момента начала симптомов, чтобы можно было определить повышенный уровень этого маркера в крови больного ИМ [3, 4]. Новый ранний маркер некроза миокарда сердечный белок, связывающий жирные кислоты, недостаточно исследован и пока не рекомендован для применения в широкой клинической практике [48—68]. Таким образом, проблема ранней биохимической диагностики ИМ еще не решена.

Заключение

Несмотря на изложенные выше затруднения, применение современных биохимических маркеров некроза миокарда позволяет с большой точностью выявлять пациентов с некрозом миокарда, выделять из группы больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКТ лиц с высоким риском неблагоприятного исхода и тех, кто больше всего нуждается в активном антитромботическом лечении и реваскуляризации миокарда. В то же время это позволяет ускорить выписку из стационара больных с низким риском и правильно распределить средства при вторичной профилактике осложнений. Широкое внедрение в клиническую практику современных биомаркеров некроза миокарда способно не только снизить количество неблагоприятньк исходов ИБС, но и реально уменьшить стоимость лечения.

ЛИТЕРАТУРА
1. 1999 Update ACC/AHA AMI Guidlaine (Web version).
2. Schwaizer P. The electrocardiografic diagnosis of acute myocardial infarction in thrombolytic era. Am Heart J 1990; 119:642—654.
3. Wu A., Apple F., Gibler B. et al. Use of cardiac marker in coronary artery disease. 1998 NACB SOLP Recommendations. National Meeting American Association of Clinical Chemistry. Chicago (Illinois) 1998.
4. Wu A., Apple F., Gibler B. et al. National Academy of Clinical Biochemistry standarts of laboratory practice: recomendations for the use of cardiac marker in coronary artery disease. Clin Chem 1999;45:1104—1121.
5. Management of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recomendation of task force of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1406-1432.
6. ACC/AHA Guidelines for unstable angina. J Am Coil Cardiol 2000:36:3:970-1062.
7. Roberts R., Fromm R. Management of acute coronary syndrome based on risk stratification by biochemical markers. An idea whose come. Circulation 1998;98:1831—1833.
8. Xue-Qiao Zhao, Snapinn S., Ik-Kyung Jang et al. Association of presense of intracoronary thrombus and troponin I levels in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction in PRISM-PLUS. J Am Coil Cardiol 2000;Suppl N:362A.
9. Heeschen C., Van de Brand M. Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponin T status. Circulation 1999;100:1509-1514.
10. Lagerqvist В., Diderholm E., Lindal B. et al. Coronary angiography in relation to troponin T level in patients with unstable coronary artery disease (UCAD) — a FRISC-II substudy. Eur Heart J 2000;21:Suppl:Abstr:469.
11. Freeman M., Williams A., Chisholm R. et al. Intracoronary thrombus and complex morphology in unstable angina: relation of timing of angiography and in-hospital cardiac events. Circulation 1989;80:17.
12. Antman E., Tanasijevic M., Thompson B. et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. New Engi J Med 1996;336:1342—1349.
131 Newby К., Cristenson H.,.0hman M. et al. Value of serial troponin T measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1998;98:1853—1859.
14. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. The FRISC experience with troponin T. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:16—24.
15. Holmvang L., Luscher M., Clemmensen P. et al. Very early risk stratification using combined ECG and biochemical assessment in patients with unstable coronary artery disease (A Thrombin Inhibition in Myocardial ischemia (TRIM) Substudy). Circulation 1998;98:2004—2009.
16. Heeschen C., Hamm C., Goldman B. et al. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of triofiban. Lancet 1999:354:1757— 1762.
17. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptors blocker abciximab in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001;357:1915-1924.
18. Heidenreich P., Alloggiamento Т., Hagan V. et al. The Prognostic Value of Troponin in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: A Meta-Analysis. J Am Coil Cardiol 2000;35:2:Suppl A:267.
19. Swahn C, Saftsrom K., Lagerqvist B. et al. A gender-perspective on the use Imw-heparin (dalteparin) in the FRISC II medical trial. Eur Heart J 2000:21: Suppl: Abstr:363.
20. Wallentin L. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multi-centre study. Lancet 1999:354:701—708.
21. Hamm C, Heeschen C., Goldman В. et al. Troponin T predict the benefit of abciximab in patients with unstable angina in CAPTURE study. N Engi J Med 1999;340:1623-1629.
22. Fuchs S., Komowski R., Lovell F. etal. Cardiac Troponin I Levels and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes: The Role of Early Percutaneous Revascularization. J Am Coil Cardiol 1999;Suppl:Abstr:1094.
23. Lindahl В., Diderholm E., Lagervist B. et al. Invasive vs noninvasive strategy in relation to troponin T level and ECG findings — a FRISC II substudy. Eur Heart J 2000:2 l:Suppl:Abstr:469.
24. Wallentin L. Invasive compared non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multi-centre study. Lancet 1999;354:708—715.
25. La Vecchia L., Finocchi G., Bedogni F. et at. Comparison between Troponin T and Troponin I in the detection of peri procedural myocardial damage after coronary angioplasty. Eur Heart J 1996;Suppl:Abstr:1934.
26. AlpertJ., Thygesen K. Myocardial Infarction Redefined. J Am Coil Cardiol 2000;36:959-969.
27. Teles R., Arrieta L., Ferreira J. et al. Prognostic Influence of Cardiac Troponin I After Coronary Angioplasty. J Am Coil Cardiol 2000;Suppl A:42.
28. Fuchs S., Komowski R., Mehran R. et al. The Deleterious Prognostic Impact of Cardiac Troponin I Re-Elevation Following Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes. J Am Coil Cardiol 2000;35:Suppl A:75.
29. Hamm C., Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000;4:118—122.
30. Heeschen C., Hamm C., Goldman В. et al. Troponin in patients with acute coronary syndromes — are there differences? Eur Heart J 2000;21:Suppl: Abstr: 468.
31. Long K., Schindler S., Folberger C. et al. Discordant results for cardiac troponins in patients with renal failure asymptomatic for ischaemic heart disease. Eur Heart J 1999;20:Suppl:Abstr:396.
32. Haller C., Stevanovich A., Katuis H. Are cardiac troponin reliable serodiagnostic markers of cardiac ischemia in end-stage renal disease9 Nephrol Dial Transplant 1996; 11:941-944.
33. Porter G., Norton Т., Bennett N., Troponin T, a predictor of death in chronic haemodialysis patients. Eur Heart J 1998;19:Suppl N:N34-N37.
34. Godon P., Bonnefoy E., Kircorian G. et al. Serum cardiac Troponin I Increase in Acute Type a Aortic Dissection: A New Independent Predictor of Mortality. J Am Coil Cardiol 2000;35:Suppl A:Abstr: 1091:276.
35 Missov E., Cazolari C., Pau B. Increased Levels of Cardiac Troponin I in Cancer patients. J Am Coil Cardiol 1997:Suppl N:Abstr: 1015.
36. Herman E., ZhangJ., Steven I. et al. Cardiac Troponin T (cTnT) as a Biomarker for Monitoring Chronic Doxorubicin (DXR) Car-diomyopathy. J Am Coil Cardiol 1999;Suppl N:Abstr:1019—1016.
37. Missov E., Calzolari C., Pau B. Cardiac troponin I for early assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity. Eur Heart J 1996;Suppl N:Abstr:938.
38. Bonnefoy E., Godon P., Kircorian G. etal. Significance of ST Segment Evaluation in Idiopathic Acute Pericarditis. J Am Coil Cardiol 1999;Suppl N:Abstr:907-904.
39. La Vecchia L., Mezzena G., Varotto L. etal. Detectable serum cardiac troponin I in patients with severe cardiac decompensation of different origin: ckinical correlates and prognostic implications. Eur Heart J 1998;SuppI N:Abstr:925.
40. JaffeA., Ravkilde J., Roberts R. et a/. It's time to change to a troponin standard. Circulation 2000; 12:1216-1220.
41. Katrukha A., Bereyiikova A., Filatov V. et al. Troponin complex for the preparation of troponin I calibratots and standarts. Clin Chem - 1997:43:6:106.
42. Katrukha A., BereuiikovaA., Esakova Т. et al. Troponin I is released in byoodsteram of patients with acute myocardial infarction not in free form but as complex. Clin Chem 1997;43:1379—1385.
43. Katrukha A., Beremikova A., Filatov V. et al. Cardiac troponin I degradation: application for reliable immunodetection. Clin Chem 1998;44:12:2433-2440.
44. Chambless L., Keil U., Dobson A. et al. Population versus clinical view of case fatality from acute coronary heart disease: results from WHO MONICA 1985—1990. Circulation 1997;96:3849-3859.
45. SchuchertA., Hamm C., Schol^J. et al. Prehospital Troponin T Test in Patients With Suspected Acute Myocardial Infarction. J Am Coil Cardiol 1997;Suppl N:Abstr:991-915.
46. Prabani M., Zanninotto M. Diagnostic strategies in myocardial infarction using myoglobin measurement. Eur Heart J 1998; 19:Suppl N:12-15.
47. Drexel H., Dvorak E., Kirchmeir W. et al. Myoglobinemia in early phase of acute myocardial infarction. Am Heart J 1983:105:642— 650.
48. Glatz. J.F., van Bilsen M., Paulussen R. et al. Release of fatty acid-binding prorein from isolated rat heart subjected to ischemia and reperfusion or to the calcium paradox. Biochim Biophys Acta 1988;961:148-152.
49. Offher G.D.y Brecher P., Sa\vlivich W.B. etal. Characterization and amino acid sequence of a fatty acid-binding protein from human heart. Biochem J 1988;15:252:191-198.
50. Unterberg C., Borchers Т., Hojrup P. et al. Cardiac fatty acid-binding proteins. Isolation and characterization of the mitochondrial fatty acid-binding protein and its structural relationsgip with the cytosolic isoforms. J Biol Chem 1990;25:265:16255-16261.
51. SacchettiniJ.C., Scapin G., Gopaul D., Gordon J.I. Refinement of the structure of Escherichia coli-derived rat intestinal fatty acid binding >protein with bound oleate to 1 75 resolution. Correlation with the structure of tile apoprotein and protein with bound palmitate. J Biol Chem W2;267:23534-23545.
52. Xu Z, Bemlohr 2U., Banasak ZJ. The adipocite lipid-binding protein at 1.6 resolution. J Biol Chem 1993;268:7874~7884.
53. Young А. С., Scapin G., Kromminga A. el al. Structural studies of human muscle fatty acid binding protein at 1.4 A resolution: binding interaction with three С l8 fattyacids. Structure 1994;2:523— 534.
54. Lassen 2)., Lucke С., Kveder M. et al. Three-dimensional structure of bovine heart fatty-acid-binding protein with bound palmitic acid, determined by multidimensional NMR spectroscopy. Eur J Biochem 1995;15:230:266--280.
55. Zanotti G., Scapin G., Spadon P. el al. Three-dimensional structure of recombinant human muscle fatty acid binding protein. J Biol Chem 1992;267:18541-18550.
56. Watanabe K., Wakabayashi H., Veerkamp J. et al. Immunohis-tochemical distribution of heart-type fatty acid-binding protein immunoreactivity in normal human tissues and in myocardial infarction. J Pathol 1993; 170:59-65.
57. Borchers Т., Unterberg С, Buhlmann С., Spener F. Subcellular distribution of cardiac fatty acid-binding protein in bovine heart muscle ana quantitation with an enzyme-linked immunosorbent assay. Biochim Biophys Acta 1989;14:1002:54—61.
58. Kanda Т., Funjii H. et al. Intestinal fatty acid-binding protein is useful diagnostic marker for mesenteric infarction in humans. Gastroenterology 1996;2.
59. Yoshimoto K., Tanaka Т., Somiya K. et al. Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein as an indicator of acute myocardial infarction. Heart Vessels 1995; 10:304—309.
60. Reisers M., Chapelle J.-P., Knapen M. et al. Influence of age and sex and day-to-day and within-day biological variation of plasma concentrations of fatty acid-binding protein and myoglobin in healthy subjects. Clin Chem 1999;45:3:441-443.
61. Hayashida N., Chihara S. et al. Plasma and urinary levels of healthy acid-binding protein in patients undergoing cardiac surgery. Jpn Circ J 2000; 1:456-459.
62. Wodug K.W., Kragten J.A., Hermens W.T. et al. Estimation of myocardial infarct size from plasma myoglobin or fatty acid-binding protein. Influence of renal function. Eur J Clin Chem 1997;35:191-198.
63. GlafzJ.F., van der Vusse G.J., Simoons M.L. etal. Fatty acid-binding protein and the early detection of acute myocardial infarction. Clin Chim Acta 1998:6:272:87-92.
64. Van Bieuwenhoven F.A., Kleine A.H., Wodyg W.H. et al. Discrimination between myocardial and skeletal muscle injury by assessment of the plasma ratio of myoglobin over fatty acid-binding protein. Circulation 1995; 15:92:2848—2854.
65. Wu A., Graff-L., Retry G. et al. Role of heart fatty acid-binding protein in early detection of acute myocardial infarction. Clin Chem 2000;46:4:718-719.
66. Ishii J., Naruse H., Wang J.H. etal. Heart fatty acid-binding protein vs CK-MB in early detection of acute myocardial infarction. J Am Coil Cardiol 1997;29:Suppl: Abstr:451A.
67. Ishii J., Wang J.H., Naruse H. et al. Serum concentrations of myoglobin vs human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein in early detection of acute myocardial infarction. Clin Chem 1997;43:8:Pt 1:1372-1378.
68. Kaptein W., Cheng S., Glatz J. et al. Early detection of acute myocardial infarction with the new marker fatty acid-binding protein: kinetic release and diagnostic value. Eur Heart J 2000;21 :Suppl:Abstr:524.

Журнал Кардиология. Издательство Медиасфера.        Поступила 10.07.01