Небиволол при сердечной недостаточности у пожилых: успех или разочарование? Результаты исследования SENIORS.

Средний возраст больных, включенных в наиболее крупные плацебо-контролируемые исследования бета-адреноблокаторов (ББ) при хронической сердечной недостаточности (ХСН) составляет 61 год [1-6]. Однако в популяции больные с сердечной недостаточностью заметно старше (в среднем 76 лет). Кроме того, в старших возрастных группах преобладают больные с незначительно нарушенной или нормальной сократительной функцией левого желудочка, которые не включались в крупные клинические исследования влияния ББ на исходы ХСН.

На ежегодном Конгрессе Европейского кардиологического общества в августе 2004 г. были доложены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования "Влияние небиволола на исходы и повторную госпитализацию пожилых с сердечной недостаточностью" (Study of Effects Nebivolol Intervention on OUtcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure - SENIORS). Оно было специально спланировано для оценки влияния длительно действующего кардиоселективного ББ небиволола, обладающего свойствами вазодилятатора, на заболеваемость и смертность пожилых больных с ХСН [7, 8]. Кроме того, это первое достаточно крупное клиническое испытание ББ, включавшее больных ХСН без выраженной сократительной дисфункции левого желудочка.

Исследование было выполнено в лечебных учреждениях 11 стран Европы. Результаты представил A.J.S.Coats [7, 8]. C комментариями выступил M. Packer [7, 8].

Изучались больные в возрасте ≥ 70 лет со стабильными проявлениями ХСН в сочетании с документированной фракцией выброса левого желудочка (ФВ) ≤35% в предшествующие 6 мес или госпитализацией в связи с ХСН в предшествующий год. Не включались больные, у которых лечение изменялось в предшествующие 2 недели, ХСН была обусловлена преимущественно поражением клапанов сердца, отмечались ЧСС <60 в мин и низкое систолическое АД.

Первичной конечной точкой являлась сумма случаев смерти (от любой причины) и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистым заболеванием (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, утяжеление ХСН, нарушение мозгового кровообращения, аритмия, остановка сердца, тромбоэмболия, расслаивающая аневризма аорты, диагностическое или лечебное вмешательство и др.). Учитывалось время до наступления первого события. Основной вторичной конечной точкой была общая смертность.

Постепенное увеличение дозы небиволола с 1,25 до 10 мг 1 раз/сут или максимально переносимой проводилось с интервалами в 1-2 нед (1,25, 2,5, 5 и 10 мг) и занимало 4-16 нед. Подобранная доза препарата использовалась на протяжении ≤40 мес, после чего препарат постепенно отменяли в течение 3 нед. Последующий период наблюдения составлял 1 мес.

Характеристика 2135 рандомизированных больных представлены в табл. 1. Большинство из них имело ХСН II-III функционального класса по NYHA. Средняя доза небиволола в группе вмешательства составили 7,7±3,6 мг, ≥5 мг/сут принимали 76,4% больных, 10 мг/сут 64,5%.

Частота неблагоприятных исходов представлена в табл. 2. Риск суммы случаев смерти и госпитализации в связи с сердечно-сосудистым заболеванием в группе небиволола по сравнению с плацебо был достоверно ниже на 14% (95% границы доверительного интервала 1-27%, р=0,039). Кривые накопления неблагоприятных исходов начали расходиться через 6 мес после начала лечения [8].

Влияние небиволола на первичную конечную точку в подгруппах больных с ФВ ≤ 35 и >35% заметно не различалось и было сопоставимо с общим результатом исследования. Оно было несколько большим у женщин, чем у мужчин, и у больных моложе 75 лет в сравнении с более пожилыми. В этих трех подгруппах эффект оказался достоверным только у женщин и больных моложе 75 лет. Общая смертность больных, получавших небиволол при ФВ ≤35% и >35% была практически одинаковой. По частоте досрочного прекращения приема препарата группа небиволола существенно не отличалась от плацебо.

A.J.S.Coats заключил, основной практический вывод по результатам исследования SENIORS заключается в том, что пожилой возраст не должен считаться противопоказанием к назначению ББ при ХСН [7]. Кроме того, по его мнению, исследование SENIORS показало, что ББ могут использоваться при ХСН у пожилых независимо от ФВ. Вместе с тем анализ подгрупп заставляет задуматься, не распространяются ли данные о довольно скромном успехе лечения небивололом только на женщин моложе 75 лет.

Комментируя результаты исследования, M. Packer отметил, что доля пожилых в предшествовавших крупных плацебо-контролируемых исследованиях ББ при ХСН с низкой ФВ была значительной и составляла около 20% [7, 8]. Данные об общей смертности и госпитализации в связи с сердечно-сосудистым заболеванием у пожилых имеются в исследованиях COPERNICUS (подгруппа ≥65 лет) и MERIT-HF (подгруппа >69 лет). В этих подгруппах больных отмечалось отчетливое снижение риска суммы указанных неблагоприятных исходов, несколько меньшее, чем у более молодых, и сопоставимое по величине с обнаруженным в исследовании SENIORS.

Кроме того, у пожилых в исследованиях COPERNICUS (подгруппа ≥65 лет), MERIT-HF (подгруппа >69 лет) и CIBIS II (подгруппа ≥71 года) отмечалось достоверное снижение риска смерти от всех причин (в COPERNICUS и MERIT-HF несколько меньшее, чем у более молодых). В SENIORS влияние вмешательства на смертность было заметно меньшим и не достоверным. К возможным причинам этого несоответствия M. Packer отнес влияние случайности, включение больных с ФВ >35%, большее число лиц в возрасте >75 лет, а также фармакологические особенности небиволола. Однако как бы то ни было, хотя достоинством исследования SENIORS является прямое доказательство возможности применения небиволола у пожилых с ХСН, у этой категории больных существуют косвенные свидетельства большей эффективности других бета-адреноблокаторов, широко применяемых для лечения ХСН (бисопролола, карведилола, метопролола сукцината), по крайней мере при низкой ФВ.

Особенность исследования SENIORS состояла в возможности включения лиц с ФВ >35%. Комментируя результаты, полученные в этой подгруппе больных, M. Packer отметил, что ее половой состав не типичен для ХСН с нормальной ФВ - обычно это женщины, в то время как в данном исследовании в нее входило 68% мужчин [7, 8]. По его мнению, в данном случае речь идет скорее о больных с более легкой степенью систолической дисфункции левого желудочка, чем с его диастолической дисфункцией. Поэтому результаты исследования скорее свидетельствуют о целесообразности использовать ББ у больных ХСН, имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка (возможно, ФВ <45%), в то время как для больных с ХСН и нормальной ФВ (>45-50%) необходимо специальное исследование. Однако нельзя не отметить, что все это пока относится только к назначению небиволола у больных старше 70 лет. Более того, результаты исследования SENIORS не позволяют с определенностью судить об эффективности вмешательства у больных с ФВ ≤35 и >35%, поскольку факты получены только при анализе подгрупп, ни в одной из которых влияние небиволола на первичную конечную точку и общую смертность достоверно не отличалось от плацебо.

Таблица 1.
Характеристика больных, включенных в исследование SENIORS [7].

Таблица 2.
Сумма случаев смерти и госпитализации в связи с сердечно-сосудистым заболеванием в исследовании SENIORS [7].