Новости кардиологии

Результаты применения аспирина в Исследовании Здоровья Женщин (The Women’s Health Study) 

Длительный регулярный прием аспирина здоровыми женщинами 45-и лет и старше уменьшает риск ишемического инсульта, не влияя на риск инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти и увеличивая риск кровотечений 

Одним из важных событий 54-й Ежегодной научной сессии Американской Коллегии Кардиологов было сообщение результатов оценки эффективности аспирина в первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний у женщин, полученных в крупной рандомизированном испытании «Исследования Здоровья Женщин» (P.Ridker и соавт.) [1]. Одновременно эти результаты стали доступными на Интернет сайте Медицинского журнала Новой Англии [2], где их публикация сопровождалась комментарием R.I. Levin [3]. В настоящем сообщении излагается содержание статьи P.Ridker с использованием комментария R.I.Levin. 

Исследованию значения аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений было посвящено пять рандомизированных исследований, объединяющих в совокупности 55 580 включенных [4-8]. Результаты этих исследований свидетельствуют о 32%-м снижении риска развития инфаркта миокарда благодаря приему аспирина. Данные об эффективности препарата в отношении предотвращения инсульта и сердечно-сосудистой смерти неоднозначны. Однако в три из пяти исследований включались только мужчины, а у женщин, включенных в другие, было слишком мало событий (180 из 2402) для получения статистически значимых наблюдений. Кроме того, существуют свидетельства о различиях в метаболизме салицилатов у мужчин и женщин [9], позволяющие предполагать половые различия в клинической эффективности аспирина. Роль аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений была оценена в крупном рандомизированном плацебо контролируемом испытании Исследование Здоровья Женщин (The Women’s Health Study).

Материалы и методы (по [2]).
 Включались женщины - медицинские работники 45-и лет и старше без признаков ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи), и любых других серьезных хронических заболеваний. Они не должны были принимать аспирин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикоиды, а также более одной недели препараты, содержащие витамин А, Е, или бета-каротин. Последнее ограничение связано с тем, что параллельно изучалась способность регулярного приема витамина Е и бета-каротина предотвратить сердечно-сосудистые осложнения и онкологические заболевания.

С сентября 1992 года по май 1995 года письма с предложением участвовать получили более 1,7 миллиона женщин –медицинских работников. На вопросы прилагаемого опросника ответили 453 787 женщин и 65 787 из них захотели участвовать и подходили для включения. Все подходящие женщины были рандомизированы к приему аспирина (100 мг через день) или плацебо на 3 месяца для выявления желания и способности следовать протоколу. Для участия в длительном исследовании были отобраны 39 876 женщин: 19 934 в группу аспирина и 19942 в группу плацебо. Наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). Для всех событий необходимо было документальное подтверждение. ИМ регистрировался в случае соответствия полученных данных критериям Всемирной Организации Здравоохранения [8], инсульт – при наличии остро возникшего и продолжающегося более 24-х часов неврологического дефекта, сердечнo-сосудистая смерть - на основании протоколов аутопсии, записей в истории болезни и опроса членов семей погибших. Вид инсульта уточнялся с помощью компьютерной томографии или визуализации с применением ядерно-магнитного резонанса.

Статистический анализ выполнялся согласно принципу ”по намерению лечить”. Для выявления относительного риска использовалась модель пропорционального риска Кокса. При регистрации побочных эффектов данные не учитывались, если согласно опроснику женщина приняла менее одной трети дозы аспирина/плацебо за последний год или открыто принимала в течение трех месяцев до возникновения события любое НПВС.

Результаты (по [2]).
Ни по одному исходному показателю группа аспирина не отличалась от группы плацебо. За время наблюдения (в среднем - 10,1 года: от 8,2 до 10,9 лет) в группе аспирина было 477 подтвержденных больших сердечно-сосудистых событий, в группе плацебо – 522 (абсолютная частота - 253 на 100 000 человек в год). В группе аспирина риск возникновения событий был меньше на 9%, но статистически недостоверно (относительный риск 0,91, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,80-1,03; p=0,13).

Что касается отдельных компонентов первичной конечной точки, отмечалось 17%-е снижение риска инсульта у принимавших аспирин в сравнении с группой плацебо (ОР 0,83; 95%ДИ - 0,69 - 0,99; p=0.04), в основном за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (ОР 0,91; 95%ДИ - 0,63 - 0,933; p=0.009) при недостоверном повышении риска геморрагического инсульта (ОР 1,24; 95 ДИ – 0,82-1,87; p=0,31). В группе аспирина отмечалось достоверное снижение риска несмертельного инсульта (ОР 0,81; 95%ДИ - 0,67 – 0,97; p=0.02), но в отношении риска фатального инсульта различия между группами не было (ОР 1,04; 95%ДИ – 0,58-1,86; p=0,90). Кроме того, прием аспирина сопровождался 22%-м снижением риска приходящих нарушений мозгового кровообращения (ОР 0,78; 95%-й ДИ - 0,64-0,94, p=0,01).

Аспирин не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ (OP - 1,02; 95%-й ДИ - 0,84-1,25; p=0,83), смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 1,02; 95%-й ДИ - 0,74-1,22; p=0,68), смерти от всех причин (ОР 0,95; 95%ДИ - 0,85-1,06; p=0,32) и вмешательств на коронарных сосудах (OP 1,04, 95%ДИ - 0,90-1,20; p=0,61). 
Анализ результатов в отдельных подгруппах показал, что аспирин эффективно предотвращал коронарные события у женщин 65-и лет и старше (относительное снижение риска 26%, ОР 0,74; 95%ДИ – 0,59-0,92; p=0,008, p≤0,05). Эта группа была единственной, где прием аспирина уменьшил риск развития ИМ (ОР 0,66; 95%ДИ – 44,0–0,97, p=0,02, различие достоверно при p≤0,03). Аспирин не влиял на риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин, включенных в постменопаузе, у женщин, принимающих гормональную заместительную терапию, а так же у женщин, имеющих 3 и более фактора риска возникновения ишемической болезни сердца.

Побочные эффекты. У рандомизированных к приему аспирина чаще выявлялись пептические язвы (542 случая против 413, ОР 1,32; 95%ДИ – 1,16-1.50; p<0,001), чаще отмечалась гематурия (3039 случаев против 2879, ОР 1,06; 95%ДИ – 1,01-1,12; p=0,02), чаще возникали желудочно-кишечные кровотечения, как любые (910 случаев против 751, ОР 1,22; 95%ДИ -1,1 -1,34, p<0,001), так и потребовавшие переливания крови (ОР 1,40; 95%ДИ - 1,07-1,83, p=0,02).

Обсуждение. Аспирин, использованный с целью первичной профилактики у женщин 45 лет и старше, снизил риск ишемического инсульта и не оказал влияния на риск инфаркта миокарда и риск смерти от сердечно-сосудистых причин. Эти данные не противоречат результатам более ранних исследований, представленных ниже на графике.  Так в HOT [7] ежедневный прием 75 мг аспирина у мужчин сопровождался снижением риска ИМ на 42%, тогда у женщин достоверного снижения риска не произошло. 

У женщин инсульт - более частая патология, чем ИМ (в WHS было 263 и 193 случаев инсульта и ИМ, соответственно). Сопоставление результатов WHS и Physicians’Health Study (включались мужчины-врачи) свидетельствует о том, что при близкой частоте инсультов у мужчин и женщин приблизительно одного и того же возраста ИМ у мужчин возникает в несколько раз чаще (см. табл) [3].Поэтому вмешательство, явно уменьшающее риск инсульта, для женщин может оказаться более важным, чем изменяющее частоту возникновения инфарктов миокарда. 

Таблица 1. Сравнение двух испытаний аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений: Исследования Здоровья Женщин (The Women’s Health Study) и Исследования Здоровья Врачей (Physicians’Health Study) [3] . 

Показатель	The Women’s Health Study (женщины)	Physicians’ Health Study (мужчины)
Число участников	39 876	22 071
Возраст (средний, мин – макс, лет)	54,6 (45-89)	53,2 (40-84)
Доза аспирина через день (мг)	100	325
Длительность наблюдения (средняя, мин –макс, лет)	10,1 (8,2-10,9)	5,0 (3,8-6,4)
Число ИМ в группе плацебо (на 100 000 в год)	97,3	439,7
Число инсультов в группе плацебо (на 100 000 в год)	134,3	179,4

Единственной группой, в которой прием аспирина предотвращал ИМ, была группа женщин 65-и лет и старше. Именно в этой группе, составляющей 10% от всех включенных, было самое большое число ИМ – около одной трети всех случаев.

В заключении следует отметить, что при решении вопроса о назначении аспирина с профилактической целью у женщины 45-и лет и старше врач должен принимать во внимание скорее риск ишемического инсульта, чем риск ИМ. У женщин 65-лет и старше следует рассмотреть возможность первичной профилактики ИМ аспирином [3]. Однако в каждом конкретном случае решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов риска.

Литература.

1.  A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in 39,876 Women: The Women's Health Study. Presented by P.Ridker. http://www.acc05online.acc.org/highlights/.
2.  Ridker P.M, Cook N.R., Lee I-M., et al. A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J Med 2005; 352. www.nejm.org
3. Levin R.I., The Puzzle of Aspirin and Sex. N Engl J Med 2005; 352. www.nejm.org
4. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.
5. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 313-316.
6. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of lowintensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351: 233-241
7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
8. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.
9. Montgomery PR, Berger LG, Mitenko PA, Sitar DS. Salicylate metabolism: effects of age and sex in adults. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 571-576.